[發明專利]包含丹曲林的水性組合物

在審

• 申請號: 201680061801.6
• 申請日: 2016-10-19
• 公開（公告）號: CN108366963A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: H.J.施維貝爾;V.阿達莫
• 申請（專利權）人: B.布勞恩梅爾松根股份公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/40;A61K31/4166;A61K31/4178
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 童春媛;楊思捷

本發明涉及包含丹曲林或其藥學上可接受的鹽和環糊精衍生物的水性組合物，其中所述水性組合物的pH大于7。此外，本發明涉及通過干燥本發明的組合物獲得的粉末，以及包含所述本發明的粉末的試劑盒。

本發明涉及包含丹曲林或其藥學上可接受的鹽和環糊精衍生物的水性組合物，其中該水性組合物的pH大于7。此外，本發明涉及通過干燥本發明的組合物獲得的粉末以及包含所述粉末的試劑盒。

惡性高熱是骨骼肌對揮發性麻醉藥以及用于全身麻醉的去極化神經肌肉阻斷藥物的生命威脅性基因敏感性。在易感個體中，這些藥物可以引起骨骼氧化代謝的劇烈和不受控制的增加，這種代謝壓倒了人體供氧、除去二氧化碳和調節體溫的能力，如果不迅速治療，最終會導致循環衰竭和死亡。

針對惡性高熱所選擇的當前治療是給予丹曲林，一種1967年首次描述的乙內酰脲衍生物。丹曲林是一種突觸后肌肉松弛劑，可減輕肌肉細胞中的興奮-收縮偶聯。然而，丹曲林難溶解于水，導致制劑表現出許多不希望的性質。這些問題包括繁瑣且有時不精確的制備，顯著的時間投入和在適合于靜脈內給予的溶液制備中采用升高的溫度，以及為了遞送有效劑量而需要給予大體積的溶液(典型的范圍為2.5至10mg/kg體重)。在水中的不良溶解性也擴展到丹曲林的藥學上可接受的鹽，隨著時間的推移，丹曲林在溶液中以游離酸的形式沉淀。所得混合物對于注射是不可接受的。溶液的短保質期在本領域中已經通過在手頭保存由冷凍干燥丹曲林溶液獲得的粉末得到解決。然而，制劑的最終給予通常包括將該粉末重構成可注射液體，其典型地且優選地包括將粉末溶解在水性稀釋劑中。因此，仍然需要提供在優選的水性制劑中表現出提高的溶解性的丹曲林及其鹽的儲存穩定和胃腸外可注射的制劑，和提供允許有效給予有效劑量的丹曲林的可注射液體。

EP 2 583 670提供了在配制和生產具有低溶解性的藥用劑中使用叔丁醇(TBA)助溶劑體系的方法，特別是制備用于靜脈內使用的丹曲林鈉制劑的方法。

US 2014/0099382提供了丹曲林的低體積制劑，其對于注射是安全的，且包含丹曲林鈉、水溶性聚山梨醇酯、山梨醇或甘露醇、以及作為液體載體的水，其中所述丹曲林鈉和水一起作為丹曲林鈉顆粒在水中的膠體分散體存在。

US 6,407,079涉及包含微溶解于水或水不穩定的藥物與β-環糊精醚或β-環糊精酯的包合物的藥物組合物及其制備方法。

WO 99/62958涉及在分子中具有至少一個低級烷基和至少一個C_2-20烷酰基的環糊精衍生物，其適合于緊密地配合藥物。

環糊精可用于增強藥物的溶解性、穩定性和生物利用度。盡管通常以其穩定作用為人所知，環糊精也可通過直接催化而對藥物具有失穩作用。催化作用與位于環糊精空腔邊緣的羥基的去質子化相關聯。這種催化作用主要在堿性條件下觀察到且隨著pH增加而增加(A. Raheed等人, 作為藥物載體分子的環糊精：綜述(Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review), Scientia Pharmaceutica 2008, 76, 567-598)。

此外，已知丹曲林在堿性溶液中經歷水解，使其經由乙內酰脲開環而降解，形成開環化合物。隨著pH值的增加，該降解被加速，且在升高的溫度下增強。研究表明，隨著pH從7.5增加到9.5，該特定堿催化變得更加突出，因此導致丹曲林的降解速率增加(S.R. Khan等人, 丹曲林在水溶液中的穩定性表征、動力學和機制：溫度下pH的作用(StabilityCharacterization, Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene inAqueous Solution: Effect of pH at Temperature), Pharmacology & Pharmacy,2012, 3, 281-290)。