[發(fā)明專利]用于噻托溴銨的可吸入制劑的泡罩

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680061343.6
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN108137205A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阿里·克耶爾馬茲;德夫里姆·杰利克
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾文伊萊克工貿(mào)有限公司
• 主分類號: B65D75/32
• 分類號: B65D75/32
• 代理公司: 北京超凡志成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 王暉;李丙林

本發(fā)明涉及一種作為干粉末吸入器的組成部分的泡罩，泡罩由基片和蓋片構(gòu)成，基片和蓋片包括由聚合物材料以及扁平的鋁箔制成的至少兩層，其中，用于儲存可吸入制劑的腔的體積在5至19.8mm³的范圍內(nèi)且所述腔填充高達25?100％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種作為干粉末吸入器的組成部分的泡罩，泡罩由基片和蓋片構(gòu)成，基板和蓋片包括由聚合物材料以及成形的或扁平的鋁箔制成的至少兩層，其中，用于存儲可吸入制劑的腔的體積范圍為5至19.8mm³，并且腔的填充高達25-100％。

背景技術(shù)

在美國，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)影響了超過3000萬人。每年這些狀況造成超過10萬人口死亡。阻塞通過肺的氣流是每種氣道疾病的特征，并且治療中所用的藥物通常相似。慢性阻塞性肺病(COPD)是一種廣泛的慢性肺病，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。COPD的病因尚未完全了解。經(jīng)驗表明，慢性支氣管炎和肺氣腫最重要的原因是吸煙。空氣污染和職業(yè)暴露也可能起作用，特別是在與吸煙相結(jié)合時。由于缺乏α1抗胰蛋白酶，遺傳也導(dǎo)致一些肺氣腫病例。

由于如見效快且可預(yù)測、成本效益以及使用者的舒適度高的優(yōu)點，通過口腔吸入途徑給藥哮喘藥物現(xiàn)在廣受關(guān)注。與其他吸入器相比，由于干粉末吸入器(DPI)所提供的在標(biāo)稱劑量范圍方面的靈活性，即可在單次吸入中給藥活性物質(zhì)的量，因而干粉末吸入器(DPI)作為給藥工具特別有意義。

干粉末吸入器(DPI)由于其易用性和醫(yī)療功效而變得越來越流行。DPI可以分為兩大類：批量裝置和預(yù)計量裝置。預(yù)計量裝置由于能夠控制產(chǎn)品以及向用戶計量準(zhǔn)確劑量的過程而獲得越來越多的市場份額。由于這個原因，具有預(yù)計量劑量的DPI比在吸入器內(nèi)計量粉末劑量的批量吸入器更可靠。預(yù)計量DPI將計量劑量的關(guān)鍵步驟轉(zhuǎn)移至藥物生產(chǎn)過程。

抗膽堿能藥物，例如噻托銨，特別是噻托溴銨，是有效的支氣管擴張劑。這些藥物具有相對快的見效和相對長的作用時間，特別是噻托溴銨，其可以在高達24小時內(nèi)具有活性。抗膽堿能藥物減少平滑肌的迷走神經(jīng)膽堿能張力，這是COPD的主要可逆組分。已顯示的抗膽堿能劑在臨床測試中所引起的副作用極不明顯，口干和便秘可能為最常見的癥狀。由于準(zhǔn)確診斷哮喘和COPD常常是非常困難的，并且由于兩種疾病可能共存，因而，用小劑量但有效劑量的長效抗膽堿能劑，優(yōu)選噻托溴銨，來治療患有暫時或連續(xù)支氣管阻塞而導(dǎo)致呼吸困難的患者是有利的，原因在于副作用小。

根據(jù)歐洲專利申請EP418716A1，噻托溴銨是已知的，并具有如下分子式I所示的下列化學(xué)結(jié)構(gòu)。噻托溴銨由于其藥效高且持續(xù)時間長是優(yōu)選的抗膽堿能劑。然而，使用現(xiàn)有DIP技術(shù)，噻托溴銨難以以在劑量效力方面提供可接受的性能的干粉形式配制。劑量效力取決于從干粉末吸入器中提供穩(wěn)定和高細顆粒劑量(FPD)。盡可能精確地向使用者保持一定劑量并隨時間維持穩(wěn)定效力也是重要的，并且藥物劑量在正常儲存期間不會變質(zhì)。

純形式的噻托銨是一種有效藥物，因此，在通過與可接受的賦形劑混合的劑量形成步驟之前，以選定的比例進行稀釋，以便適合于劑量形成和裝載的優(yōu)選方法。例如，在國際公開WO02/30389A1、Bechtold-Peters等人的文章中可以研究關(guān)于包含與賦形劑混合的噻托銨的吸入粉末，粉末的制備方法，粉末的使用以及用于粉末的膠囊的細節(jié)。制備極少量例具有有大量賦形劑的噻托銨制劑需要采取特殊的預(yù)防措施以提供最終的、穩(wěn)定的且可靠的制備方法。

如果所用藥物的功效非常高，如噻托銨，賦形劑對于吸入粉末是特別必要的，使得對于每個單獨劑量僅需要少量的噻托銨。制備噻托銨制劑和賦形劑，其中，噻托溴銨的量非常少(例如<1：100賦形劑的量)。在這種情況下，建議稀釋活性物質(zhì)，以達到良好的流動性和計量精確度。另外，應(yīng)考慮維持包含在制備用于單次劑量干粉末吸入器的泡罩條中的干粉末制劑的穩(wěn)定性并防止其附聚以實現(xiàn)有效吸入。