[發明專利]用于治療癌癥或血管生成相關疾病的藥物組合物和融合蛋白的用途

有效

• 申請號: 201680060604.2
• 申請日: 2016-09-01
• 公開（公告）號: CN108348575B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 權赫祥;高宗希;李映旻;鄭惠允;梁錫宇;康在勛;金容星
• 申請（專利權）人: 日東制藥株式會社
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K38/10;A61K38/17;A61K39/395;C07K19/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 嚴羅一

本發明涉及一種藥物組合物，其含有作為有效成分的融合蛋白，其中融合有組織穿透肽和抗血管內皮細胞生長因子(抗VEGF)劑，用于治療癌癥或血管生成相關疾病。更具體地，本發明涉及融合蛋白用于治療癌癥或血管生成相關疾病的用途，其中，所述融合蛋白改善了抗血管內皮細胞生長因子劑的組織穿透性并且發揮癌癥靶向作用，從而產生優異的血管生成抑制作用并表現出對癌癥的治療效果，其中所述癌癥表現出對抗VEGF劑的耐藥性或無反應性。

技術領域

本發明涉及一種包含作為有效成分的融合蛋白的藥物組合物，所述融合蛋白通過融合腫瘤穿透肽和抗血管生成劑形成。更具體地，本發明涉及融合蛋白用于治療癌癥或血管生成相關疾病的用途，其中所述的融合蛋白通過改善抗血管生成劑的腫瘤穿透性并發揮癌癥靶向作用而具有優異的血管生成抑制效果，并且通過提升抗血管生成劑的療效，甚至在對抗血管生成劑顯示出耐藥性或無反應性的癌癥上也能表現出治療效果。

背景技術

本申請要求于2015年9月1日提交的韓國專利申請No.10-2015-0123878的優先權和權益，在此通過引用將其全部內容并入本文。

血管生成是指由預先存在的微血管形成新毛細血管的過程。血管生成是一種正常的生理作用，并且，已知它在發育、傷口愈合和女性生殖周期中發揮重要作用。此外，有多種疾病是由血管生成的自我調節失效和血管的異常生長而引起的。例如，已知異常過度的血管生成在癌癥生長和轉移等疾病中起決定性作用，諸如糖尿病性視網膜病，年齡相關性黃斑病變，類風濕性關節炎，子宮內膜異位，牛皮癬和慢性炎癥。反之，血管生成不足是冠狀動脈疾病、中風、心肌梗塞、潰瘍或傷口愈合延遲的原因。

在這些疾病中，癌癥是指一種疾病，其中，構成身體的細胞由于某種致癌因子的作用而不規則地分裂，從而細胞本身不受身體控制，導致雜亂無章地增殖。進一步地，細胞侵入周圍組織，并且通過血管、淋巴管發生遠處轉移到其它器官，并造成類似障礙。忽視這種狀態是致命的，因此，該狀態被稱為惡性腫瘤或惡性贅生物，而這種細胞被稱為癌細胞或惡性細胞。

根據癌癥類型而存在各種各樣的療法，通常采用手術，誘導細胞凋亡的化療，放射療法，癌細胞靶向療法，免疫療法，高溫療法，干細胞移植，光動力療法等。靶向療法最近經常被實施，以盡量減少由于破壞正常細胞而引起的不良反應并提高藥物的療效，而其類型包括：用于抑制癌癥特異性生長的信號傳導阻斷劑，用于阻斷氧氣和營養物質向癌細胞供應的血管生成抑制劑，凋亡誘導劑，免疫增強劑等。

血管生成，是從現有血管形成新血管的過程，它是血管發生和發展，正常細胞和組織的分裂和生長，以及癌細胞的分裂和生長所必需的過程之一。

血管內皮生長因子(VEGF)是參與血管生成的多個生長因子之一，而已知VEGF-A在這些生長因子中的作用是重要的。抗VEGF單克隆抗體——貝伐單抗(阿瓦斯汀)，可特異性抑制VEGF-A以抑制血管生成，其與5-氟尿嘧啶組合在2004年和2005年分別被FDA和 EMA批準為轉移性結腸癌的主要或次要藥物。經過數百次臨床試驗之后，貝伐單抗(阿瓦斯汀)也被批準為用于治療各種癌癥的藥物，如轉移性腎癌，轉移性非小細胞癌，進行性膠質母細胞瘤和轉移性乳腺癌。

抗VEGF劑，如阿瓦斯汀，可以靶向伴有活性血管生成的癌癥。然而，抗VEGF劑的副作用在諸如腎臟和胃等器官中是劑量依賴性的，因為具有高VEGF水平時，這種藥劑不僅影響癌癥，還影響其它器官。

除了VEGF-A之外，其它生長因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)，缺口配體/受體系統，胎盤生長因子(PIGF)，以及血小板衍生的生長因子-BB(PDGF-BB)，都參與血管生成的信號傳導機制。于是，即使VEGF-A被如阿瓦斯汀之類的抗VEGF劑阻斷，通過其它機制的補償也是可能的。因此，據推測，許多患者對如阿瓦斯汀之類的抗VEGF劑無反應，或者對其有耐藥性，是由于反復施用阿瓦斯汀而導致沒有明顯的效果。