[發(fā)明專利]制備(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680058664.0
• 申請(qǐng)日: 2016-10-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108137511A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·巴克曼;S·M·范特西亞;F·戈瑟蘭;韓沖;S·赫德布蘭德;T·漢弗萊斯;C·詹妮;N-K·利姆;A·麥克羅里;C·默斯納;P·D·雷杰;S·薩瓦赫;張海明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/56
• 分類號(hào): C07D231/56;C07C69/612;C07D405/04;C07F5/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

本發(fā)明描述了制備雌激素受體調(diào)節(jié)化合物(E)?3?(4?((E)?2?(2?氯?4?氟苯基)?1?(1H?吲唑?5?基)丁?1?烯?1?基)苯基)丙烯酸I及其鹽的方法，以及可用于制備I的中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備雌激素受體調(diào)節(jié)化合物(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法。

背景技術(shù)

雌激素受體是乳腺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素(Di Cosimo,S.&Baselga,J.(2010)Nat.Rev.Clin.Oncol)。由于約60-70％的乳腺癌(BC)是雌激素受體陽(yáng)性的(ER+)，雌激素活性和/或合成的調(diào)節(jié)是治療ER+BC的主要治療策略。有效的激素療法用于多線治療方法以減少雌激素/配體(卵巢抑制、芳香酶抑制劑)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)與ER結(jié)合，下調(diào)ER水平并拮抗ER轉(zhuǎn)錄活性。選擇性雌激素受體降解劑(SERD)結(jié)合ER并降解ER。許多乳腺癌患者在其腫瘤中復(fù)發(fā)或發(fā)展抗性，這通常仍然依賴于ER。

(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的N-甲基-D-葡糖胺鹽(GDC-0810,ARN-810,Seragon Pharmaceuticals,Inc.,Genentech Inc.,CAS登記號(hào)1365888-06-7)是一種口服、非甾體、雌激素受體α(ERα)拮抗劑和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，其與雌激素競(jìng)爭(zhēng)以低納摩爾效力與雌激素受體結(jié)合(US 8299112；US 8455534；Lai et al(2015)J.Med.Chem.58:4888-4904)。I期研究評(píng)價(jià)了雌激素受體陽(yáng)性(ER+)HER2-、晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中的口服選擇性雌激素受體降解劑GDC-0810(ARN-810)(Zhou et al,“Selective Estrogen Receptor Degrader(SERD)activity in ESR1 mutant models”,AACR Poster #1864；Joseph et al,“Discovery of GDC-0810 a novel,non-steroidal selective estrogen receptordegrader with robust activity in pre-clinical models of endocrine-resistantbreast cancer“,AACR Poster #5053；Dickler MN,et al(2015)AACR Annual Meeting,Clinical Trials of New Drugs in Breast Cancer,April 20,2015,Abstract CT231)。GDC-0810在他莫昔芬敏感和耐藥的BC模型中顯示腫瘤消退。

與第一代ER拮抗劑諸如他莫昔芬相反，GDC-0810完全拮抗ER對(duì)雌激素的響應(yīng)并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞系中ER-α的蛋白酶體降解。這些雙向活性(bipartite activities)導(dǎo)致體外乳腺癌細(xì)胞系中ER-靶基因轉(zhuǎn)錄的完全拮抗。結(jié)果是對(duì)ER信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)烈抑制，進(jìn)而抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖。與也是ER拮抗劑和降解劑的氟維司群不同，GDC-0810具有非甾體化學(xué)骨架并展現(xiàn)出口服生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及制備雌激素受體調(diào)節(jié)化合物(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I及其鹽的方法：

本發(fā)明的一個(gè)方面為制備(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，包括：

(a)使III與丙二酸反應(yīng)，形成II

和

(b)使II與酸反應(yīng)，形成I。