[發(fā)明專利]制備(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680058664.0
• 申請日: 2016-10-06
• 公開（公告）號: CN108137511A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·巴克曼;S·M·范特西亞;F·戈瑟蘭;韓沖;S·赫德布蘭德;T·漢弗萊斯;C·詹妮;N-K·利姆;A·麥克羅里;C·默斯納;P·D·雷杰;S·薩瓦赫;張海明
• 申請（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07C69/612;C07D405/04;C07F5/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

1.一種制備(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，

所述方法包括：

(a)使III與丙二酸反應(yīng)，形成II

和

(b)使II與酸反應(yīng)，形成I。

2.權(quán)利要求1的方法，其中III如下制備：使IV與2-氯-4-氟-1-碘苯和鈀催化劑反應(yīng)

3.權(quán)利要求2的方法，其中所述鈀催化劑選自PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(t-Bu)₃、PdCl₂dppfCH₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)/PPh₃、Cl₂Pd[(P(Et₃)]₂、Pd(DIPHOS)₂、Cl₂Pd(Bipy)、[PdCl(Ph₂PCH₂PPh₂)]₂、Cl₂Pd[P(o-tol)₃]₂、Pd₂(dba)₃/P(o-tol)₃、Pd₂(dba)/P(2-呋喃基)₃、Cl₂Pd[P(2-呋喃基)₃]₂、Cl₂Pd(PMePh₂)₂、Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂、Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂、Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂、Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂，和包封的催化劑Pd EnCat^TM30、Pd EnCat^TMTPP30和Pd(II)EnCat^TMBINAP30。

4.權(quán)利要求2的方法，還包括用固體吸附劑鈀清除劑從IV中除去鈀。

5.權(quán)利要求4的方法，其中所述固體吸附劑鈀清除劑選自硅膠、可控多孔玻璃和低交聯(lián)聚苯乙烯。

6.權(quán)利要求2的方法，其中IV如下制備：

(a)使V與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)反應(yīng)，形成VI

和

(b)使VI與4-碘苯甲醛和鈀催化劑反應(yīng)，形成IV。

7.權(quán)利要求6的方法，其中V如下制備：使VII與丁-1-炔和鈀催化劑反應(yīng)，形成V：

8.權(quán)利要求1的方法，還包括I與N-甲基-D-葡糖胺形成NMG鹽。

9.一種制備(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，

所述方法包括：

(a)使VI與(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯反應(yīng)，形成VIII

(b)使VIII與2-氯-4-氟-1-碘苯反應(yīng)，形成IX

和

(c)使IX與酸反應(yīng)，形成I。