[發(fā)明專利]1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的制備方法及中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680057547.2
• 申請(qǐng)日: 2016-10-13
• 公開（公告）號(hào): CN108430989B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 舒楚天;朱寧;王海波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 軒竹生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種1,4?二氫吡啶?3,5?二羧酸酯化合物的制備方法及用于制備1,4?二氫吡啶?3,5?二羧酸酯化合物的中間體。通過本發(fā)明的方法，可以提高手性拆分的效率，提高用于制備1,4?二氫吡啶?3,5?二羧酸酯衍生物的中間體的產(chǎn)率，從而提高1,4?二氫吡啶?3,5?二羧酸酯衍生物的產(chǎn)率。本發(fā)明的方法適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)1,4?二氫吡啶?3,5?二羧酸酯化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯化合物的制備方法及用于制備1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯化合物的中間體。

背景技術(shù)

二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑是20世紀(jì)70年代以來用于治療心血管疾病的藥物，其通過與蛋白受體結(jié)合，選擇性地阻滯L-型或/和T-型鈣離子通道中Ca²⁺內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度，從而改變心血管功能，對(duì)心、腦血管起到保護(hù)作用。二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑具有高度的血管選擇性，降壓效果明確，適用范圍廣，在臨床上被廣泛應(yīng)用，已成為首選降壓藥物。L-型和T-型雙重鈣離子通道阻滯劑既具有降低血壓作用，又能減慢心動(dòng)過速、降低水腫發(fā)生，具有心臟、腎臟保護(hù)作用(Hypertension.2009；53:592-594)。

專利申請(qǐng)WO2012146067A1公開實(shí)施例化合物16，具體結(jié)構(gòu)為：

化學(xué)名為3-((S)-1-(3,3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯，是由山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的降壓效果顯著并能維持長效降壓效果的具有L-型和T-型雙重鈣離子通道阻滯作用的1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物，用于制備具有降壓作用并對(duì)心臟和腎臟具有保護(hù)作用的藥物。

在專利申請(qǐng)WO2012146067A1公開的化合物16的具體制備方法如下：

其中第一步手性拆分化合物得到化合物(2)的產(chǎn)率僅為18.6％，第二步手性拆分化合物得到化合物(4)的產(chǎn)率也僅為18.6％，第三步制備化合物(5)的反應(yīng)產(chǎn)率為56％，兩步反應(yīng)產(chǎn)率過低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的一種新型的制備方法，該方法可以有效提高反應(yīng)產(chǎn)率、并且提高產(chǎn)物的純度。另外，本發(fā)明還提供用于制備1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中間體。

本發(fā)明人經(jīng)過深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過控制用于制備1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中間體的制備條件，可以收率良好地得到1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中間體，從而提高1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的產(chǎn)率。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過將1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的粗產(chǎn)物進(jìn)行成鹽處理來純化，可以得到高純度的1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物。

具體而言，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

1.下式5所示的化合物或其鹽的制備方法(以下，有時(shí)簡稱為“本發(fā)明的方法”)：

其特征在于，包括下列步驟：

(1)將式1所示的化合物進(jìn)行手性拆分，制備式2所示的化合物，

(2)將式3所示的化合物進(jìn)行手性拆分，制備式4所示的化合物，

(3)使式2所示的化合物與式4所示的化合物反應(yīng)，制備式5所示化合物，