[發(fā)明專利]用于抑制LPA的基因表達(dá)的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680057095.8
• 申請(qǐng)日: 2016-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN108368506A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.梅爾奎斯特;S.肯納;D.B.羅茲馬;D.L.路易斯;L.J.阿爾梅達(dá);D.H.沃克菲爾德;V.S.特魯貝茨科伊;T.裴;Z.李;A.阿爾梅達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 箭頭藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶;羅文鋒

描述了用于抑制LPA(apo(a))基因表達(dá)的RNA干擾(RNAi)劑和RNAi劑綴合物。還描述了包含一種或多種LPA RNAi劑與任選的一種或多種另外的治療劑的藥物組合物。體內(nèi)遞送所述LPARNAi劑至肝臟細(xì)胞提供了對(duì)LPA基因表達(dá)的抑制和對(duì)心血管疾病和心血管相關(guān)疾病的治療。

背景

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一種異質(zhì)型低密度脂蛋白(LDL)-樣顆粒，其含有脂質(zhì)核心和載脂蛋白B(apoB-100)，及獨(dú)特的組分，即通過二硫鍵附接至apoB-100的載脂蛋白(a)(apo(a))。

Apo(a)基因(LPA)主要在肝臟中表達(dá)，并且表達(dá)限于人類和非人靈長類動(dòng)物。人類體內(nèi)的Lp(a)水平經(jīng)遺傳限定，并且不隨飲食、運(yùn)動(dòng)或其它生活方式改變而顯著改變。LPA的長度根據(jù)存在的Kringle KIV2結(jié)構(gòu)域的數(shù)目而變化，且其表達(dá)與存在的結(jié)構(gòu)域的數(shù)目呈負(fù)相關(guān)。正常的Lp(a)水平的范圍為0.1-25mg/dl，其中約25％的美國人群的Lp(a)水平為30mg/dl或更高。

在多項(xiàng)研究中對(duì)Lp(a)水平的分析提示高Lp(a)水平是心血管疾病、中風(fēng)和其它相關(guān)病癥(包括動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，全基因組關(guān)聯(lián)分析也涉及LPA作為諸如動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子。

當(dāng)使用治療性脂蛋白清血法降低高脂血癥患者體內(nèi)的Lp(a)和LDL水平兩者時(shí)，觀察到心血管事件顯著減少。因此，需要與這些和其它LPA相關(guān)疾病相關(guān)的治療劑和治療。

概述

本文描述了LPA(也被稱為apo(a))RNA干擾(RNAi)劑(也被稱為RNAi觸發(fā)劑或觸發(fā)劑)和含有LPA RNAi劑的組合物以用于選擇性且有效地抑制LPA基因的表達(dá)。LPA是編碼載脂蛋白(a)(apo(a))(即脂蛋白(a)顆粒(Lp(a))的關(guān)鍵組分)基因的名稱。本文所述的LPARNAi劑可用于預(yù)防或治療以下疾病或者制備預(yù)防或治療以下疾病所用的藥物，所述疾病包括但不限于：伯格氏病(Berger’s disease)、外周動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、代謝綜合征、急性冠脈綜合征、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣反流、主動(dòng)脈夾層、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈狹窄、穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥、腦血管動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病和靜脈血栓形成。

每種LPA RNAi劑包含至少一條有義鏈和反義鏈。有義鏈和反義鏈可以彼此部分、基本上或完全互補(bǔ)。本文所述的RNAi劑有義鏈和反義鏈的長度各自可為17至30個(gè)核苷酸長。在一些實(shí)施方案中，有義鏈和反義鏈獨(dú)立地為17至26個(gè)核苷酸長。有義鏈和反義鏈可為相同長度或不同長度。本文所述的RNAi劑在遞送至表達(dá)LPA基因的細(xì)胞后在體外或體內(nèi)抑制LPA基因的表達(dá)。

LPA RNAi劑的有義鏈包含與LPA mRNA中的序列在至少17個(gè)連續(xù)核苷酸的核心段上具有至少90％同一性的核苷酸序列。在一些實(shí)施方案中，與LPA mRNA中的序列具有至少90％同一性的有義鏈核苷酸序列是17、18、19、20、21、22或23個(gè)核苷酸個(gè)長。LPA RNAi劑的反義鏈包含與LPA mRNA及相應(yīng)的有義鏈中的序列在至少16個(gè)連續(xù)核苷酸的核心段上具有至少90％互補(bǔ)性的核苷酸序列。在一些實(shí)施方案中，與LPA mRNA中的序列具有至少90％互補(bǔ)性的反義鏈核苷酸序列或相應(yīng)的有義鏈?zhǔn)?7、18、19、20、21、22或23個(gè)核苷酸長。