[發明專利]諾瓦克病毒疫苗

在審

• 申請號: 201680057044.5
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN108430502A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 羅恩·科布;邁克爾·斯普林格;倪亞偉
• 申請（專利權）人: 科學生物技術公司
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K39/00
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 喬獻麗

提供了一種干粉諾瓦克病毒疫苗，其包含至少兩種代表不同基因組的諾瓦克病毒抗原。疫苗可以通過具有不同抗原的混合物或每種含有一種抗原的單價粉末的組合的制劑生產。配制的疫苗適用于粘膜給藥并且可溶于水溶液中用于腸胃外給藥。還提供了免疫方法，其包括通過粘膜途徑和/或腸胃外途徑至少一次施用疫苗。免疫可以具有多次疫苗施用，即通過粘膜途徑進行一次或多次免疫，然后通過腸胃外途徑進行一次或多次免疫，反之亦然，以最大化粘膜和系統免疫應答以及防止諾瓦克病毒感染。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年8月28日提交的美國臨時專利申請62/211,289的優先權，其全部公開內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明大體上涉及用于預防傳染病的疫苗，更具體地涉及用于預防和/或減輕諾瓦克病毒感染和諾瓦克病毒相關疾病和癥狀的疫苗。

背景技術

諾瓦克病毒是杯狀病毒(Caliciviridae)科中的一種單鏈RNA病毒，是全球非細菌性胃腸炎的主要原因，占所有病毒性胃腸炎病例的96％[1]。據估計，平均而言，諾瓦克病毒每年造成一千九百萬至二千一百萬感染[2]，并且在發展中國家在5歲以下的兒童中造成高達20萬例死亡[3，4]。諾瓦克病毒主要通過糞-口途徑傳播[5]，使諾瓦克病毒尤其威脅高密度公共環境(如學校，療養院，游輪和軍隊)的人口[6]。諾瓦克病毒體外也是穩定的，這使得爆發后的凈化費力費時。諾瓦克病毒的穩健性以及低感染劑量(每個個體<10個病毒粒子)[7]，使諾瓦克病毒成為具有巨大社會經濟影響的高傳染性病毒。這種疾病負擔強烈地表明需要有效的疫苗；然而，目前還沒有可用的FDA批準的諾瓦克病毒疫苗。

諾瓦克病毒分布于至少五種不同的基因組GI、GII、GIII、GIV和GV中。只有基因組I、II和IV對人類具有傳染性，其中GI和GII是最流行的[8,9]。最近，基因組II已成為最流行的，占全球諾瓦克病毒暴發的81.4％[10]。每個基因組被進一步細分為基因簇。各種諾瓦克病毒菌株的全基因組測序表明，諾瓦克病毒可以在基因組內從3％至31％變化，在基因組間從49％至54％變化[11]。由于這種廣泛的變化，廣泛有效的疫苗的開發仍然是一個挑戰，因為針對一個基因組免疫的來自人的抗體不與來自其他基因組的諾瓦克病毒交叉反應[12]。

乙肝病毒VLP和人乳頭瘤病毒VLP疫苗的許可證明了病毒樣顆粒(VLP)作為疫苗抗原的成功。廣泛的研究集中在開發諾瓦克病毒VLP作為疫苗抗原，其可以腸胃外、口服或粘膜給藥[13,14]。臨床證據表明口服或鼻內給藥的諾瓦克病毒VLP耐受良好并具有適度的免疫原性[15,16]。其他的研究已經使用重組表達技術，用桿狀病毒和煙草花葉病毒制造諾瓦克病毒VLP，表明VLP可以商業規模生產，具有與傳統方式制造的諾瓦克病毒VLP相當的結構和免疫原性[18,19]。

先前的研究表明，通過鼻腔施用諾瓦克病毒VLP能夠誘導全身免疫以及局部和遠端粘膜免疫[20,21]。此外，諾瓦克病毒VLP與GelVac^TM鼻用干粉制劑的結合引發比單獨抗原更高的免疫應答[20]。GelVac^TM是具有的干粉制劑，它是具有粘膜粘附特性的庫拉索蘆薈衍生的多糖聚合物。如果存在二價陽離子，GelVac^TM能夠原位凝膠化，從而改善鼻內給藥疫苗的粘膜停留時間[22]。

雖然以前的研究已經顯示諾瓦克病毒VLP作為潛在疫苗的前景，但仍然存在制造多價的、針對諾瓦克病毒菌株的廣泛變異的諾瓦克病毒疫苗的巨大需求。此外，疫苗應該適用于多種給藥途徑，以最小化侵入性注射的次數。此外，由于干粉可以在室溫下長期穩定儲存，所以干粉形式的疫苗優于傳統液體形式。

發明內容