[發明專利]用于藥物遞送的多配體試劑

有效

• 申請號: 201680056818.2
• 申請日: 2016-07-29
• 公開（公告）號: CN108136040B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 約瑟夫·E·佩恩;帕瑪納·奇伍庫拉;史蒂文·P·塔尼斯
• 申請（專利權）人: 阿克丘勒斯治療公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 王蕊;李軼

本文描述具有式I、II或III的結構的化合物，其中R包括雙鏈RNA分子，且L₁、L₂和L₃在每次出現時獨立地包含選自由以下組成的組的配體：碳水化合物、膽固醇基或肽；藥學上可接受的鹽或其藥物組合物；以及制備所述化合物的方法。

相關申請的交叉引用

本申請主張于2015年7月31日提交的美國臨時專利申請案第62/199,577號的權益，所述申請案的內容以引用的方式全文并入本文中。

技術領域

描述了促進生物活性治療性分子的胞內遞送的分子試劑。所述分子試劑由共價連接到生物活性分子和至少兩個配體的合成C4或C6環狀氨基三醇組成。所述分子試劑適合于將配體立體特異性地遞送至靶細胞。包含分子試劑的藥物組合物可用于將治療有效量的生物活性分子遞送到患者的細胞中。

背景技術

治療性化合物向受試者的遞送對于其治療作用是至關重要的，并且通常可能因所述化合物到達靶細胞和組織的能力有限而受到阻礙。通過多種遞送方式改善這類化合物進入組織的靶細胞的能力是至關重要的。

通常不能實現有效地靶向到患者的組織的生物活性分子的實例包括：諸多蛋白質，所述蛋白質包括免疫球蛋白質、諸如基因組DNA、cDNA、mRNA和siRNA的多核苷酸、反義多核苷酸；和合成或天然產生的許多低分子量化合物，例如肽激素和抗生素。

體內向細胞的有效遞送需要特異的靶向，例如通過將靶向配體結合到生物活性分子而提供。靶向配體通過促進所需要的靶細胞或組織處的受體結合而提供特異性。靶向配體也可調節靶向部位處的受體介導的胞吞作用，通過所述胞吞作用而結合至膜受體的生物活性分子經由膜結構的內陷而被膜包封或由遞送系統與細胞膜的融合而被膜包封。受體介導的胞吞系統的實例為識別糖(例如半乳糖、甘露糖、甘露糖-6-磷酸酯)或肽和蛋白質(例如轉鐵蛋白、去唾液酸糖蛋白、維生素B12、胰島素和表皮生長因子)的那些系統。

根據其結合蛋白質上的β-連接的半乳糖或N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)殘余物的能力來識別并表征肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)。ASGP-R由ASGR1和ASGR2亞基組成，所述亞基形成通過胞吞作用導入大分子穿過細胞質膜的多種多聚體，所述胞吞作用是使得其變成受體介導的藥物遞送到肝細胞和肝癌細胞的可能目標的特性。由若干GalNAc分子組成的多價配體可實現納摩爾級的親和力。多價配體的糖中的間隔和定向影響結合。例如膽固醇或脂肪酸的親脂性配體可增強血漿蛋白結合且因此延長循環半衰期，并結合至例如脂蛋白的血漿蛋白質。這些配體還可提高在表達對應脂蛋白受體的特異組織中的攝入。

仍然存在對于受體特異性多配體遞送試劑以及制備這種試劑以改善生物活性分子的體內遞送的方法的未滿足的需求。

發明內容

本文中描述的一個方面是一種化合物，其由式I、II或III的氨基三醇組成，

其中R包含生物活性分子，且L₁、L₂和L₃在每次出現時獨立地包含選自由以下組成的組的配體：碳水化合物、多肽或親脂體。式I的氨基三醇可具有式Ia、Ib或Ic的結構：

式II的氨基三醇可具有式IIa的結構：

式III的氨基三醇可具有式IIIa、IIIb或IIIc的結構：