[發明專利]用于藥物遞送的多配體試劑

有效

• 申請號: 201680056818.2
• 申請日: 2016-07-29
• 公開（公告）號: CN108136040B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 約瑟夫·E·佩恩;帕瑪納·奇伍庫拉;史蒂文·P·塔尼斯
• 申請（專利權）人: 阿克丘勒斯治療公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 王蕊;李軼

1.一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物，所述化合物由式I、II或III的氨基三醇組成：

其中：

R包含生物活性分子，所述生物活性分子是RNA分子，且

L₁、L₂和L₃在每次出現時獨立地包含選自以下的配體：膽固醇配體和N-乙酰基-半乳糖胺(GalNAc)配體，

其中：

當L₁、L₂或L₃是GalNAc配體時，所述GalNAc配體包含包含–O(CH₂)₄(CO)NH(CH₂)₃NH(CO)(CH₂)₂O–的連接體，且

當L₁、L₂或L₃是膽固醇配體時，所述膽固醇配體包含包含–O(CH₂)₁₀O–的連接體。

2.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Ia、Ib或Ic的結構：

3.根據權利要求1所述的化合物，其具有式IIa的結構：

4.根據權利要求1所述的化合物，其具有式IIIa、IIIb或IIIc的結構：

5.根據權利要求1所述的化合物，其中所述RNA分子由有義鏈和反義鏈組成。

6.根據權利要求5所述的化合物，其中所述氨基三醇共價連接在所述有義鏈的3'端、所述有義鏈的5'端、所述反義鏈的3'端或所述反義鏈的5'端處。

7.根據權利要求6所述的化合物，其中，R進一步包含具有結構-O-P(Z')(Z)-O-的磷酸部分，其中Z'和Z在每次出現時獨立地為O或S，且其中磷酸部分共價連接到RNA分子的3'端或5'端。

8.根據權利要求1所述的化合物，其中L₁、L₂和L₃中的每個是GalNAc配體。

9.一種制備式45所示的多配體化合物的方法，

所述方法包含以下步驟：

i.使以下結構的氨基三醇化合物

與親脂體42反應，

ii.從步驟i的產物中移除羥基保護基；

iii.使步驟ii的產物與(CHCH)COO-叔丁基在NaOH中反應；

iv.將氨基保護基添加到步驟iii的產物中；

v.使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺-氫氯化物(EDC)和羥基苯并三唑(HOBT)使步驟iv的產物與BocN(CH₂)₃NH₂反應；

vi.使用EDC、HOBT和N,N-二異丙基乙胺使步驟v的產物與

GalNAc酸反應。

10.根據權利要求9所述的方法，其中所述氨基三醇化合物為式1、5或9的化合物