[發明專利]利用冠醚催化劑以經取代的氯代縮羰酯對吡啶酰胺進行烷基化

在審

• 申請號: 201680056498.0
• 申請日: 2016-10-04
• 公開（公告）號: CN108135890A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: M·簡思瑪;T·阿大為;M·特里佩
• 申請（專利權）人: 美國陶氏益農公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A01N43/40;C07D213/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 吳培善

一種用于以經取代的氯代縮羰酯對吡啶酰胺進行烷基化以制備式(III)的結構的方法，其中所述反應在相轉移催化劑和無機鹵化物助催化劑的存在下進行。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年10月6日提交的美國臨時專利申請No.62/237,844的權益，該臨時專利申請的公開內容據此全文以引用方式并入本文。

技術領域

本公開的一方面涉及一種用于制備吡啶酰胺衍生物的方法。本公開的一些方面涉及一種用于利用冠醚催化劑以經取代的氯代縮羰酯(chloroacylal)對羥基吡啶酰胺進行烷基化的方法。

背景技術和發明內容

本申請案描述了用于制備殺真菌大環吡啶酰胺的多種路徑。可為有利地是，例如通過使用提供改善的時間及成本效率的試劑及/或化學中間體來提供用于制備殺真菌大環吡啶酰胺及相關化合物的更直接且有效的方法。

本文提供了將包括式(I)的化合物的吡啶酰胺：

用式(II)的經取代的氯代縮羰酯進行烷基化：

制備式(III)的結構的方法：

其中：R¹為伯烷基或仲烷基基團；

R²為含有5-12個原子的雜環，其包括選自N、O、P和S的1-3個雜原子和選自C₁–C₆烷基、C₁–C₆酰基、＝O、芐基、C₁–C₆烷基醚或芳基醚的一個或多個取代基；并且

R³為伯烷基、仲烷基或叔烷基基團。

在一些示例性實施方案中，式(I)的吡啶酰胺是在有機溶劑中，利用冠醚相轉移催化劑、無機碘化物助催化劑和金屬碳酸鹽，用式(II)的氯代縮羰酯進行烷基化。

在一個示例性實施方案中，吡啶酰胺為UK-2A(CAS編號167173-85-5)，(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]，其具有式(IV)：

在一個示例性實施方案中，用式(V)的異丁酸氯甲酯(CAS編號61644-18-6)對UK-2A進行烷基化：

以形成式(VI)的結構。式(VI)為(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]。也可形成諸如式(VII)的化合物的其他副產物。本文公開的方法的一個優點是其不利于式(VII)的化合物的形成，從而提高了更為所需的式(VI)的產物的收率。

在本公開通篇，對本公開的化合物的提及應理解為也包括光學異構體和鹽類。特別地，當本公開的化合物含有立體異構源碳時，應理解此類化合物可包括它們的光學異構體、非對映異構體以及外消旋與非外消旋混合物。示例性鹽類可包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。含有碳碳雙鍵的化合物可以E、Z或E/Z混合物存在。