[發明專利]利用冠醚催化劑以經取代的氯代縮羰酯對吡啶酰胺進行烷基化

在審

• 申請號: 201680056498.0
• 申請日: 2016-10-04
• 公開（公告）號: CN108135890A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: M·簡思瑪;T·阿大為;M·特里佩
• 申請（專利權）人: 美國陶氏益農公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A01N43/40;C07D213/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 吳培善

1.一種方法，其包括下列步驟：

使式(I)的吡啶酰胺：

與式(II)的經取代的氯代縮羰酯進行反應：

以制備式(III)的化合物：

其中：

R¹為伯烷基或仲烷基基團；

R²為5-12個原子的雜環，其包括選自N、O、P和S的1-3個雜原子和選自C₁–C₆烷基、C₁–C₆酰基、＝O、芐基、C₁–C₆烷基醚或芳基醚的一個或多個取代基；

R³為伯烷基、仲烷基或叔烷基基團；并且

其中所述反應步驟在相轉移催化劑和無機鹵化物助催化劑的存在下進行。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述相轉移催化劑為冠醚。

3.如權利要求2所述的方法，其中所述冠醚為選自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6以及它們的苯并-和二苯并-冠醚中的至少一種醚。

4.如權利要求2所述的方法，其中所述冠醚為選自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6中的至少一種醚。

5.如權利要求1所述的方法，其中所述無機鹵化物助催化劑為無機碘化物。

6.如權利要求5所述的方法，其中所述無機碘化物為選自碘化鈉和碘化鉀的至少一種碘化物鹽。

7.如權利要求1所述的方法，其中所述反應在有機溶劑中進行。

8.如權利要求7所述的方法，其中所述有機溶劑為選自酮、乙酸酯、芳族烴、氯化有機物和有機腈中的至少一種有機溶劑。

9.如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑為選自丙酮、乙酸乙酯和甲苯中的至少一種溶劑。

10.如權利要求1所述的方法，其中所述反應在堿性環境中進行。

11.如權利要求10所述的方法，其中所述堿性環境由金屬碳酸鹽提供。

12.如權利要求11所述的方法，其中所述金屬碳酸鹽為選自碳酸鈉和碳酸鉀的至少一種碳酸鹽。

13.如權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的吡啶酰胺為(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]，所述式(II)的經取代的氯代縮羰酯為異丁酸氯甲酯，并且所述式(III)的化合物為(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]。

14.一種方法，其包括：

使(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]-氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]與異丁酸氯甲酯在冠醚和無機碘化物的存在下進行反應，以制備(3S,6S,7R,8R)-8-芐基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧雜環壬-7-基2-甲基丙酸酯]以及一種或多種副產物。

15.如權利要求14所述的方法，其中所述一種或多種副產物包含式VII的化合物：