[發明專利]一種帕博西尼游離堿晶型A和晶型B的制備方法

有效

• 申請號: 201680054634.2
• 申請日: 2016-11-02
• 公開（公告）號: CN108137577B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 樊海生;郭效文;黃魯寧;顧虹
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 潘璐;王春偉

本發明公開了一種如式I所示的帕博西尼游離堿晶型A的制備方法，包括以下步驟：在35?100℃的含水溶劑中將帕博西尼游離堿和/或帕博西尼鹽類化合物用無機堿處理得到帕博西尼游離堿晶型A，其中所述含水溶劑為水或水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑。本發明還公開了一種制備帕博西尼游離堿晶型B的制備方法，包括以下步驟：在0?20℃的含水溶劑中將帕博西尼鹽類化合物用無機堿處理，得到帕博西尼游離堿晶型B，其中所述含水溶劑為水或水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑。該方法操作安全便捷，污染小，易于工業化生產。

本申請要求于2015年11月2日提交中國專利局、申請號為201510733519.5發明名稱為“一種帕博西尼晶型A和晶型B的制備方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一種帕博西尼晶型游離堿A和晶型B的制備方法。

背景技術

帕博西尼(Palbociclib)，化學名為6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮，結構式如式I所示：

帕博西尼是由輝瑞公司開發的一款選擇性、每日服用一次的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，在絕經后婦女ER陽性、HER2陰性形式的晚期乳腺癌中顯示出強大療效，已獲FDA突破性藥物認證。2015年2月3日，該藥物在美國獲得了批準上市。

WO2014128588A1公開了帕博西尼的游離堿晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射圖在約8.0°±0.2°、10.1°±0.2°、10.3°±0.2°和11.5°±0.2°的2θ處具有特征峰；晶型B的X粉末衍射圖在約6.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.8°±0.2°、16.4°±0.2°和19.8°±0.2°的2θ處具有特征峰。

考慮到該專利中公開的晶型A和晶型B的制備方法都是采用有機溶劑，而帕博西尼的游離堿形態在所有有機溶劑中溶解度非常差。例如，該專利公開的帕博西尼游離堿在各種溶劑中達到固定濃度25mg/mL所需的溶解溫度如下表所示(溶解溫度＞110℃表明在110℃溫度下帕博西尼的游離堿仍不溶解，即其溶解度低于25mg/mL)：