[發明專利]一種帕博西尼游離堿晶型A和晶型B的制備方法

有效

• 申請號: 201680054634.2
• 申請日: 2016-11-02
• 公開（公告）號: CN108137577B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 樊海生;郭效文;黃魯寧;顧虹
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;上?？苿偎幬镅邪l有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 潘璐;王春偉

1.一種如式I所示的帕博西尼游離堿晶型A的制備方法，所述方法包括以下步驟：

在35-100℃的水或水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑中將帕博西尼游離堿用無機堿處理得到帕博西尼游離堿晶型A，

其中使用Cu-Kα輻射檢測的帕博西尼游離堿晶型A的X射線粉末衍射圖譜具有2θ角為4.966°、7.912°、10.193°、11.479°和14.023°的特征峰，和

其中所述可與水混溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃；所述無機堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述帕博西尼游離堿為帕博西尼游離堿晶型B或晶型B與晶型A的混晶。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在所述水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑中，水和所述有機溶劑的體積比為1:(0-20)。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在所述水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑中，水和所述有機溶劑的體積比為1:(0-2)。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述處理的溫度為35-100℃；所述處理的pH為8.0。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述處理的溫度為50-70℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述處理的pH為10.0。

7.一種帕博西尼游離堿晶型B的制備方法，包括以下步驟：在0-20℃的水或水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑中將帕博西尼鹽類化合物用無機堿處理，得到帕博西尼游離堿晶型B，其中使用Cu-Kα輻射檢測的帕博西尼游離堿晶型B的X射線粉末衍射圖譜具有2θ角為6.094°、6.692°、11.049°、12.154°、12.940°、16.498°、19.879°、22.684°和26.778°的特征峰；其中所述可與水混溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃；所述無機堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

8.根據權利要求7所述的方法，所述方法包括以下步驟：將帕博西尼鹽類化合物溶于水或水和可與水混溶的有機溶劑的混合溶劑中形成溶液，然后將所述溶液用無機堿處理，在0-20℃得到帕博西尼游離堿晶型B。

9.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于所述帕博西尼鹽類化合物選自帕博西尼羥乙基磺酸鹽、帕博西尼鹽酸鹽、帕博西尼硫酸鹽和帕博西尼甲磺酸鹽或其組合。

10.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于所述帕博西尼鹽類化合物選自帕博西尼羥乙基磺酸鹽和/或帕博西尼鹽酸鹽。

11.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于在所述混合溶劑中，水和所述有機溶劑的體積比為1:(0-20)。

12.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于在所述混合溶劑中，水和所述有機溶劑的體積比為1:(0-2)。

13.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于所述處理的溫度為0-20℃；所述處理的pH為8.0。

14.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于所述處理的溫度為5-15℃。

15.根據權利要求7或8所述的方法，其特征在于所述處理的pH為10.0。