[發明專利]具有受控延遲活性成分釋放的制劑

在審

• 申請號: 201680053419.0
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN108024966A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: F·鮑爾;T·韋德爾;G·莫德爾莫格;G·比爾克;R·歐吉尼比尼;D·盧布達
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/138;A61K31/522
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 馮奕

1.用于制備具有延長的活性成分釋放的組合物的藥物給藥形式的方法，其中：

a)將允許用于藥物制劑的聚乙烯醇在零下30℃至0℃范圍的低溫下研磨得到具有50-100μm、優選60-95μm范圍平均粒徑Dv50的細顆粒粉末并通過800μm的篩篩分，和

b)與具有100-150μm平均粒徑Dv50的微晶纖維素強烈混合，

c)將該混合物與足夠量的活性成分混合，

e)任選加入有利于進一步加工的添加劑，例如流動控制劑或潤滑劑，和

f)在充分混合所得混合物之后和任選在篩分以去除仍然存在的大顆粒之后，通過在合適的壓力下壓制進行壓片。

2.根據權利要求1的方法，其特征在于制備緩釋片劑，該片劑在非常寬的壓力和片劑硬度范圍內具有幾乎不變的活性成分釋放曲線。

3.根據權利要求1的方法，其特征在于采用在5-32kN范圍的壓力制備具有50N-290N范圍的硬度和盡管硬度改變但具有幾乎相同的活性成分釋放曲線的緩釋片劑。

4.根據權利要求1、2或3的方法，其特征在于基于共混物的總量計，將聚乙烯醇和微晶纖維素彼此以2:1至1:2、優選1.5:1至1:1.5、特別是1:1的比例強烈混合。

5.根據權利要求1-4的一項或多項的方法，其特征在于在c)中，以有效的量添加作為活性成分的普萘洛爾和/或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物或茶堿，無水的或其一水合物，并且將它們混合。

6.根據權利要求1-5的一項或多項的方法，其特征在于作為添加劑，將作為流動控制劑的少量二氧化硅和作為潤滑劑的硬脂酸鎂加入到混合物中并且將它們混合。

7.根據權利要求1-6的一項或多項的方法，其特征在于使用5-32kN范圍內的壓力將所得到的包含活性成分的混合物壓制成具有50-290N范圍內的硬度的片劑，其具有在至少9至12小時的時間內80％活性成分的平均釋放速率。

8.根據權利要求1-6的一項或多項的方法，其特征在于使用10-30kN范圍內的壓力將含有普萘洛爾的混合物壓制成具有100-260N范圍內硬度的片劑，其具有在至少9至12小時的時間內80％活性成分的平均釋放速率。

9.通過根據權利要求1-8的方法制備的具有延長的活性成分釋放的藥物活性組合物，包含活性成分普萘洛爾和/或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為降血壓的β-阻滯劑和由微晶纖維素和聚乙烯醇構成的共混物。

10.通過根據權利要求1-8的方法制備的具有延長的活性成分釋放的藥物活性組合物，包含活性成分茶堿和/或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，優選其無水合物，和由微晶纖維素和聚乙烯醇構成的共混物。

11.根據權利要求9的組合物，其特征在于其中包含鹽酸鹽或琥珀酸鹽形式的普萘洛爾。

12.根據權利要求9-11的一項或多項的組合物，其特征在于基于共混物的總量計，其包含以2:1至1:2、優選1.5:1至1:1.5、特別是1:1的比例的聚乙烯醇和微晶纖維素的共混物，和其中聚乙烯醇根據Ph.Eur.,USP或JPE藥典的要求選自等級18-88、26-88、40-88和所有之間的等級，包括根據JPE或Ph.Eur.要求的等級28-99，并且在共混物中具有Dv50在50-100μm范圍內、優選Dv在50 60-95μm范圍內的平均粒徑級分。

13.根據權利要求9-11的一項或多項的組合物，其特征在于其包含由微晶纖維素和等級26-88和/或40-88的聚乙烯醇構成的共混物，其中在共混物中的聚乙烯醇在壓制前具有Dv50在60-95μm范圍內的平均粒徑級分。