[發(fā)明專利]治療特定患者群體的神經(jīng)變性病癥的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680052760.4
• 申請(qǐng)日: 2016-09-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108289870A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.阿布沙克拉;A.鮑爾;M.托拉爾;J.海伊;J.于;P.科西斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿爾澤恩股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/185
• 分類號(hào): A61K31/185;A61K31/205;C07C309/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 何偉;曹立莉

本文公開(kāi)了基于APOE4狀況和疾病嚴(yán)重性的組合，使用曲米沙特、纈氨酰基?3?氨基?1?丙烷磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療、改善和/或預(yù)防特定患者群體的阿爾茨海默氏病的方法。

本申請(qǐng)要求2015年9月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/216,404、2016年2月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/290,287、2016年3月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/302,027和2016年7月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/365,809的權(quán)益，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)各自的公開(kāi)內(nèi)容據(jù)此以引用的方式整體并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本公開(kāi)大體上涉及治療神經(jīng)病癥，包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)，并且特別是特定患者群體的AD。

發(fā)明背景

AD是腦部的一種主要與衰老相關(guān)的進(jìn)行性變性疾病。在2000年，美國(guó)的AD發(fā)病數(shù)接近于450萬(wàn)。據(jù)估計(jì)超過(guò)65歲者有約十分之一以及超過(guò)85歲者有幾乎一半的個(gè)體受AD的影響。單獨(dú)在美國(guó)，每年有約360,000名患者將被診斷有AD。

AD的臨床表現(xiàn)的特征在于喪失記憶、認(rèn)知、推理、判斷和定向。隨著疾病進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和語(yǔ)言能力也受影響，直至存在對(duì)多種認(rèn)知功能的整體損害。這些認(rèn)知喪失逐漸和進(jìn)行性發(fā)生，并且通常在診斷后十二年內(nèi)導(dǎo)致重度損害和最終死亡。

AD的特征在于在腦中的兩個(gè)主要病理性觀察結(jié)果：神經(jīng)原纖維纏結(jié)和主要包含稱為β淀粉樣肽(Aβ)的肽片段的聚集體的β淀粉樣(或神經(jīng)炎性)斑塊。患有AD的個(gè)體展現(xiàn)在腦中(Aβ斑塊)和在腦血管中(β淀粉樣血管病)的特征性Aβ沉積物，以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)不僅存在于AD中，而且也存在于其它誘發(fā)癡呆的病癥中。

發(fā)明概述

本公開(kāi)尤其基于發(fā)現(xiàn)高牛磺酸(homotaurine)(3-氨基-1-丙烷磺酸(3-APS)、曲米沙特(tramiprosate)或Alzhemed^TM)和它的纈氨酸前藥形式ALZ-801對(duì)特定子組的人患者具有較強(qiáng)治療作用。特定來(lái)說(shuō)，這些藥物在就載脂蛋白(Apolipoprotein)E4(APOE4)基因而言是雜合的，并且患有中度AD的患者中；以及在就APOE4基因而言是純合的，并且患有輕度-中度或輕度AD的患者中顯示更大功效。

ALZ-801(纈氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸)是曲米沙特的一種具有超過(guò)曲米沙特而改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)和口服可耐受性的新型口服生物可利用性小分子前藥，如下所示：

據(jù)我們所知，本領(lǐng)域中尚未提供任何理由來(lái)預(yù)測(cè)APOE4陽(yáng)性患者可視AD的嚴(yán)重性而定對(duì)曲米沙特或其前藥(例如ALZ-801)差異性地起響應(yīng)。AD的嚴(yán)重性可通過(guò)使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(Mini-mental State Examination，MMSE)來(lái)測(cè)量。如本文所用，“基線MMSE”是指在初始治療之前60天內(nèi)，優(yōu)選30天內(nèi)獲得的MMSE評(píng)分。20-26的基線MMSE評(píng)分被視為輕度AD；而16-19的基線MMSE評(píng)分被視為中度AD。在本申請(qǐng)中，我們將中度AD再分成定義為基線MMSE評(píng)分是18-19的“輕度-中度AD”和定義為基線MMSE評(píng)分是16-17的“較高中度的AD”。我們也將輕度AD再分成定義為基線MMSE評(píng)分是20-21的“較低輕度的AD”和定義為基線MMSE評(píng)分是22-26的“較高輕度的AD”。

申請(qǐng)人已基于臨床數(shù)據(jù)驚人地發(fā)現(xiàn)相比于其他AD患者(例如APOE4陰性/中度AD患者；患有輕度AD的APOE4雜合性患者)，罹患中度AD的APOE4雜合性患者出乎意料地對(duì)用曲米沙特或其前藥(例如ALZ-801)進(jìn)行的治療更好地起響應(yīng)。因此，本公開(kāi)提供一種治療患有中度AD的APOE4雜合性患者的AD的新型方法。