[發明專利]siRNA及其在抑制NRARP基因表達的方法和組合物中的用途

有效

• 申請號: 201680052073.2
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN108026530B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 安娜·伊莎貝爾·希門尼斯;科瓦東加·帕內達;塔瑪拉·馬丁內斯
• 申請（專利權）人: 西倫蒂斯私人股份公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;C07H21/02;A61P27/02;A61P9/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發明涉及siRNA分子及其在用于抑制NRARP基因表達的方法和藥物組合物中的用途。本發明還涉及所述siRNA分子在治療和/或預防特征為增加的NRARP基因表達和/或活性的與新血管形成相關的疾病或病癥中的用途，所述眼部病癥選自包含以下各項的組：年齡相關性黃斑變性(AMD)，缺血性視網膜病變，糖尿病黃斑水腫(DME)，增生性糖尿病視網膜病變(PDR)，糖尿病視網膜缺血(DRI)，糖尿病視網膜水腫(DRE)和早產兒視網膜病變(ROP)及其組合。

發明領域

本發明涉及以下領域：siRNA產品及其在用于治療和/或預防與新血管形成相關的視網膜病變，并且更特別地用于治療和/或預防與NRARP基因的高水平表達和/或活性相關的與新血管形成相關的視網膜病變的方法和組合物中的用途。

發明背景

健康的視網膜是好的視力所必需的。視網膜病變癥可以導致視力的部分或全部喪失。許多視網膜疾病具有共同的癥狀和治療，但是各自具有獨特的特性。視網膜疾病治療的目標是停止或減緩疾病進展和保護或恢復喪失的視力。

神經視網膜是復雜的神經組織，其由八個互連的細胞層的網絡組成，負責將視覺光轉化為機電信息，所述機電信息通過視神經被發送至腦并由其解釋。視網膜內的神經細胞的布置需要光通過大多數細胞層以到達位于視網膜后部的光感受器；之后光感受器將信息傳輸至視網膜神經元用于視覺信息的本地處理和向視皮層的傳輸。有兩種類型的光感受器，視桿和視錐。兩種類型的光感受器存在于整個視網膜中，但是視桿在外圍占優而視錐在視網膜中心最密集。視網膜的中心，也被稱為黃斑黃斑，是視網膜的專門化的區域，其具有密集的視錐和高濃度的色素，此處的視力最為敏銳。視網膜的主要特性之一是它的透明性。透明性允許光到達視網膜的最外層(光感受器位于其中)。該透明性要求暗示了滋養和支持視網膜所需的血管系統是極端專門化的。向視網膜的供血由兩個主要來源提供：視網膜血管系統和脈絡膜。脈絡膜是高度血管化的、具有色素的組織，其位于視網膜和鞏膜之間。脈絡膜通過經由脈絡膜毛細血管的擴散向視網膜提供營養物，代謝物和氣體交換。視網膜色素上皮(RPE)是位于神經視網膜和脈絡膜之間的單層的色素細胞。RPE細胞保護，支持并且飼養對光敏感的視網膜。神經視網膜的特殊環境由血液-視網膜屏障(BRB，也被稱為血-視網膜屏障)保持。BRB由內部血液-視網膜屏障和外部血液-視網膜屏障組成。內部血液-視網膜屏障由視網膜血管系統的毛細血管內皮細胞間的緊密連接形成。外部血液-視網膜屏障由RPE細胞的緊密連接組成。RPE細胞間的緊密連接對于控制通過BRB的液體和可溶性化合物的運輸以及避免毒性物質進入視網膜是必要的。

血管主要通過兩個過程在視網膜中形成：血管化或血管發生。血管化因為已經存在于組織中的前體細胞分化成有助于血管形成的內皮細胞而發生。血管發生的不同之處在于通過從已經存在的血管系統中萌發而產生新的血管。血管發生需要內皮細胞的增殖，遷移和分化；以及新形成的血管的成熟。生物成體中的內皮細胞數目通常穩定；內皮中的穩定性由血管生成和抗-血管生成因子的濃度的平衡來控制。因子平衡的改變導致引起或抑制血管發生。血管化和血管發生是在發育及其他事件如愈合期間發生的自然過程；但是這些過程也參與某些疾病的發病。病理性新血管形成通常暗示血管化和血管發生兩者的組合。有兩種類型的新血管形成在視網膜中發生，并且兩者都可能導致視力喪失：視網膜新血管形成(RNV)，其中新的血管自視網膜毛細血管萌出并且侵入玻璃體和神經視網膜層，以及脈絡膜新血管形成(CNV)，其中新的血管自脈絡膜血管系統萌出并且侵入視網膜下空間。雖然RNV和CNV源于不同的血管網絡并且侵入視網膜的不同層，但是共有的分子機制促進兩者的進展。RNV和CNV是發達國家中嚴重視力喪失的最常見病因并且需要新的治療。

血管內皮生長因子(VEGF)，是最重要的血管發生介質之一，其在RNV和CNV期間被上調。在過去十年，科學家們已經開發出了若干種新的″抗-VEGF″藥物。其有助于阻斷異常血管，減緩其滲漏，并且有助于減小視力喪失。利用抗-VEGF藥物的治療通過玻璃體內注射進行。