[發明專利]凍干藥物組合物

在審

• 申請號: 201680050908.0
• 申請日: 2016-07-01
• 公開（公告）號: CN108024535A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 拉杰什里·喬希-杭格爾;桑吉維·瑞德卡
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/70
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發明提供一種制備含有本文所述化合物或其藥學上可接受的鹽的凍干藥物組合物的方法。該方法包括將該化合物溶解在包含二甲基亞砜和可選的一種或多種共溶劑的溶劑中以形成溶液，然后通過冷凍干燥過程除去溶劑和任何共溶劑。本發明還提供了凍干藥物組合物及其在醫學中、特別是在癌癥治療中的用途。

交叉引用

本申請要求于2015年7月2日提交的美國臨時申請62/188,025的權益，該美國臨時申請通過引用整體并入本文。

背景技術

DNA甲基化是DNA的后復制化學修飾。不同的癌癥可以根據其異常DNA甲基化譜(全面或特定DNA甲基化程度)進行分類，并且特定基因的過度甲基化可與胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌和結腸癌的預后相關。DNA甲基化模式也可用來預測神經膠質瘤和黑素瘤對治療的反應或抗性。阿扎胞苷和地西他濱是兩種FDA批準的甲基化降低劑(HMA)，其通過抑制DNA甲基化水平發揮其治療效果。

美國專利7,700,567及其相應的WO2007041071中已經描述了由地西他濱衍生的二核苷酸化合物，其用于開發針對類似適應癥的療法。包含WO2007041071中描述的類型的二核苷酸化合物的藥物制劑在WO2013033176中公開。US 7,700,567、WO2007041071和WO2013033176中每一個的公開內容通過引用而整體并入。

通常被稱為冷凍干燥的凍干是一種脫水方法，其中含有溶劑的基質被冷凍，然后經受真空，使得通過升華——即從固體冷凍狀態直接轉化成氣態——除去溶劑。

援引并入

在本申請中引用的每篇專利、出版物和非專利文獻均通過引用整體并入本文，如同每一篇分別通過引用而并入。

發明內容

在一些實施方案中，本發明提供一種制備凍干藥物組合物的方法，該方法包括將式(1)化合物：

或其藥學上可接受的鹽溶解在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑中以形成溶液，其中隨后通過冷凍干燥過程除去該溶劑以得到凍干產物，其中該冷凍干燥過程包括：(i)第一冷凍階段，其中通過將所述溶液的溫度降低至不高于約-20℃的溫度來冷凍所述溶液；(ii)第一升溫階段，其中將所述冷凍溶液的溫度升高至約-15℃至約5℃范圍內的溫度，其中所述約-15℃至約5℃范圍內的溫度使所述溶液保持冷凍；(iii)第二冷凍階段，其中將所述溶液的溫度降低至不高于約-20℃的溫度；(iv)初級干燥階段，其中該初級干燥階段包括升華步驟，其中通過在減壓下從冷凍狀態的所述溶液升華而除去DMSO，以得到部分干燥的產物；和(v)次級干燥階段，其中通過在減壓下從非冷凍狀態的所述部分干燥的產物蒸發而除去DMSO，以得到凍干產物。

在一些實施方案中，本發明提供通過包括以下步驟的方法制備的藥物組合物：將式(1)化合物：