[發(fā)明專利]凍干藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680050908.0
• 申請日: 2016-07-01
• 公開（公告）號: CN108024535A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 拉杰什里·喬希-杭格爾;桑吉維·瑞德卡
• 申請（專利權(quán)）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/70
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

1.一種制備凍干藥物組合物的方法，該方法包括將式(1)化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽溶解在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑中以形成溶液，其中隨后通過冷凍干燥過程除去該溶劑以得到凍干產(chǎn)物，其中該冷凍干燥過程包括：

(i)第一冷凍階段，其中通過將所述溶液的溫度降低至不高于約-20℃的溫度來冷凍所述溶液；

(ii)第一升溫階段，其中將所述冷凍溶液的溫度升高至約-15℃至約5℃范圍內(nèi)的溫度，其中所述約-15℃至約5℃范圍內(nèi)的溫度使所述溶液保持冷凍；

(iii)第二冷凍階段，其中將所述溶液的溫度降低至不高于約-20℃的溫度；

(iv)初級干燥階段，其中該初級干燥階段包括升華步驟，其中通過在減壓下從冷凍狀態(tài)的所述溶液升華而除去DMSO，以得到部分干燥的產(chǎn)物；和

(v)次級干燥階段，其中通過在減壓下從非冷凍狀態(tài)的所述部分干燥的產(chǎn)物蒸發(fā)而除去DMSO，以得到凍干產(chǎn)物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(1)化合物為鈉鹽的形式。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是非水性的。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述凍干藥物組合物在環(huán)境溫度下且在不借助機械攪拌的情況下，在含有65％(v/v)丙二醇、25％(v/v)甘油和10％(v/v)乙醇的非水性溶劑中的溶解時間不超過約20分鐘。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在從1克所述溶液獲得的一定量的凍干藥物組合物中，存在不超過約20mg的殘余DMSO含量。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中存在于所述凍干藥物組合物中的任何殘余DMSO的量相當(dāng)于每100mg當(dāng)量的式(1)化合物的游離堿中不超過35mg。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將所述凍干藥物包裝在密封的藥物容器中。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將所述凍干藥物組合物溶解在溶劑中以形成可注射液體組合物。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述溶劑是非水性溶劑。

10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶液還包含共溶劑。

11.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將所述凍干藥物組合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中重建，以得到含有式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的液體制劑。

12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初級干燥階段中的減壓為約5μBar至約40μBar。

13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初級干燥階段中的溫度為約-3℃至約-9℃。

14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述次級干燥階段中的溫度為約30℃至約65℃。