[發(fā)明專利]聚合物和微球

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680050252.2
• 申請(qǐng)日: 2016-09-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107949376A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·L·希耶斯曼;A·羅伊德;G·菲利普斯;A·L·劉易斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 生物兼容英國(guó)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;C08F290/12
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所11313
• 代理人: 郗名悅,張波

本發(fā)明在栓塞治療領(lǐng)域中產(chǎn)生，并且特別涉及適用于制備栓塞微球的帶電聚合物、微球本身和包含這些微球的組合物。

在栓塞治療中，栓塞材料被遞送到供應(yīng)組織的血管，以引起栓塞，從而防止或減少灌注，進(jìn)而導(dǎo)致局部組織壞死。這種方法在治療血管腫瘤，特別是肝臟腫瘤例如肝細(xì)胞癌(HCC)中得到普及。栓塞材料一般以固體顆粒形式遞送，但也可以使用液體栓塞劑。現(xiàn)代固體栓塞材料通常以球形聚合物顆粒的形式提供，稱為微球，其通常以20至1500微米范圍內(nèi)的尺寸提供。

在一種方法中，聚合物在生理pH下帶有電荷，使得帶相反電荷的藥物可以靜電結(jié)合到聚合物上，由此提供改善的藥物加載和遞送特性。典型的這種方法是在WO2004/071495和Jaiqui等人(1996)(Jiaqi,Y.,等人(1996).Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 56(1):19-24.)中描述的微球，這些微球是帶陰離子電荷的并且適合于加載陽(yáng)離子分子。

通常以鹽形式提供藥劑以改善其生物利用度。呈鹽形式的一些藥物可用作帶陰離子電荷的物質(zhì)，提供帶正電荷的栓塞材料提供了加載陰離子種類的這些藥物的機(jī)會(huì)。例如，Boudy等人(2002)描述了通過(guò)帶陽(yáng)離子電荷的三丙烯基離子交換微球來(lái)加載和釋放吲哚美辛鈉，這些微球最初制備為色譜介質(zhì)。

三丙烯基-明膠的栓塞微球也被開(kāi)發(fā)出來(lái)(Laurent等人，1996)，并且在臨床中被用作所謂的“溫和的”栓塞材料。這些微球由于它們的明膠含量而帶正電荷，并且這不是帶電合成聚合物引起的。由于加載和釋放特性相對(duì)較差，它們通常不用于加載和遞送藥物。

WO06027567著手解決在栓塞微球中加載和遞送喜樹(shù)堿藥物的問(wèn)題。雖然這些藥物是帶陽(yáng)離子電荷的，但是該說(shuō)明書(shū)除陰離子聚合物之外還提到了陽(yáng)離子聚合物。這些聚合物中沒(méi)有一個(gè)被制備并且它們的性質(zhì)沒(méi)有被公開(kāi)。

因此，盡管已經(jīng)提出了帶陽(yáng)離子電荷的微球來(lái)加載和遞送藥物，但仍需要提供具有更適合性質(zhì)的聚合物、制備帶陽(yáng)離子電荷的栓塞組合物例如微球以及遞送帶陰離子電荷的物質(zhì)例如藥物和成像劑。

本發(fā)明人已經(jīng)確定了一組適用于栓塞治療的聚合物，其能夠加載治療有效量的帶陰離子電荷的分子(例如藥物物質(zhì)和成像劑)并且以有用的方式遞送藥物，所述聚合物具有使得它們適合于導(dǎo)管遞送的性質(zhì)，并且可以使用簡(jiǎn)單且易于理解的方法轉(zhuǎn)化為微球。

本發(fā)明提供了包含大分子單體的聚合物，所述大分子單體包含1,2或1,3二醇基團(tuán)和側(cè)掛的可交聯(lián)基團(tuán)，所述側(cè)掛的可交聯(lián)基團(tuán)通過(guò)式I的帶陽(yáng)離子電荷的乙烯基共聚單體來(lái)交聯(lián)

其中

X是直鏈或支鏈C_1-6亞烷基、C_2-6亞烯基或C_2-6亞炔基；

R¹、R²和R³相同或不同并且選自C_1-4烷基；

R⁴是H或C_1-4烷基。

本發(fā)明還提供了包含可用于治療的聚合物的聚合物微球，特別是治療多血管性腫瘤和一般栓塞治療。

本發(fā)明的聚合物是水溶脹的，但不溶于水；在含水液體存在下它將形成水凝膠。這種類型的聚合物通常包含40與99.9重量％之間的水。

PVA(聚乙烯醇)包含1,3二醇基團(tuán)并且是用于本發(fā)明的合適聚合物的一個(gè)實(shí)例。可以使用具有1000與500000道爾頓之間的分子量(重均分子量)的PVA聚合物，但優(yōu)選具有10,000至100,000的分子量的PVA聚合物。

PVA大分子單體每個(gè)PVA聚合物分子包含兩個(gè)或更多個(gè)烯鍵式不飽和、側(cè)掛的交聯(lián)基團(tuán)。優(yōu)選PVA大分子單體每個(gè)分子具有約2至20個(gè)這樣的基團(tuán)，例如5至10個(gè)基團(tuán)。這些側(cè)掛基團(tuán)可以是乙烯基或丙烯酸基團(tuán)。例如，可以通過(guò)使丙烯酸或甲基丙烯酸與PVA反應(yīng)以通過(guò)一些羥基形成酯鍵來(lái)提供丙烯酸側(cè)掛基團(tuán)。將能夠聚合的乙烯基連接到聚乙烯醇上的方法在例如US4,978,713、US5,508,317和US5,583,163中描述。優(yōu)選的大分子單體包含聚乙烯醇主鏈，(alk)丙烯酰胺基烷基部分通過(guò)環(huán)狀縮醛鍵連接到所述聚乙烯醇主鏈上。本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例1描述了這種大分子單體的合成。

優(yōu)選的大分子單體包含鏈內(nèi)(而不是末端)可交聯(lián)基團(tuán)，例如式II的可交聯(lián)基團(tuán)，這些可交聯(lián)基團(tuán)結(jié)合了側(cè)掛基團(tuán)。

其中