[發明專利](R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及制備方法

有效

• 申請號: 201680044608.1
• 申請日: 2016-11-15
• 公開（公告）號: CN108290911B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 段建新;曹冶宇;蔡曉宏;矯海龍;馬靖原;馬克·馬特西
• 申請（專利權）人: 深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/564
• 分類號: C07F9/564;C07F9/22;C07B55/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 吳紅林;姚亮

本文提供式(ii)；和(III)的的光學活性化合物及其醫藥組合物。本文亦提供制造此等化合物及分離外消旋混合物或使其增濃其對映異構體之一以提供(R)?及(S)?1?(3?(3?N,N?二甲基胺基羰基)苯氧基?4?硝苯基)?1?乙基?N,N'?雙(伸乙基)胺基磷酸酯的方法，及包括投與此等化合物的治療癌癥的方法。

技術領域

本發明提供適合作為治療劑的光學活性形式的化合物1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、這些化合物的醫藥組合物及治療癌癥的方法，以及用于自化合物(R,S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-雙(伸乙基)胺基磷酸酯的外消旋混合物解析這些光學活性形式或增濃其對映異構體之一，或立體選擇性合成光學純(R)及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-雙(伸乙基)胺基磷酸酯的方法。

背景技術

癌癥是造成人類發病及死亡的主要原因之一。因為難以在不損害或殺死正常細胞的情況下殺死癌細胞，所以癌癥治療具有挑戰性。在癌癥治療期間損害或殺死正常細胞會在患者體內引起不良副作用且可限制投與癌癥患者的抗癌藥物的量。

醛-酮還原酶家族1的成員C3(AKR1C3)是人體中由AKR1C3基因編碼的一種酶。此基因編碼由超過40種已知酶及蛋白質組成的醛/酮還原酶超家族的成員。這些酶通過利用NADH及/或NADPH作為輔因子，催化醛及酮轉化成其對應醇。

相對于正常細胞，許多癌細胞過度表現AKR1C3還原酶(參見例如，Cancer Res2010；70:1573-1584,Cancer Res 2010；66:2815-2825)。經展示，PR 104

為AKR1C3的較弱底物且在臨床試驗中進行測試。此化合物并非選擇性AKR1C3活化前藥，因為其亦可在低氧條件下活化。PR l04在臨床試驗中無效。

因此，仍需要適于治療癌癥患者的化合物，包括用于治療癌癥患者的選擇性AKR1C3還原酶活化前藥。本發明滿足此需要。

發明內容

在一個方面中，本文提供式Ia及Ib的化合物：

或其同位素變體、溶劑合物或水合物。

本文中所提供的化合物包括個別對映異構體以及富對映異構體的混合物。

在另一方面中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所提供的化合物及至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。在另一方式中，本文中提供單位劑量的本文中所提供的醫藥組合物。