[發(fā)明專利]改進(jìn)的地拉羅司制劑及制備其的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680042313.0
• 申請(qǐng)日: 2016-06-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107847490A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 達(dá)夫·A·米勒;賈斯廷·M·基恩;桑德拉·U·庫(kù)塞拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 分散技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/4196
• 分類號(hào): A61K31/4196;A61K9/20;A61K9/28;A61K9/50
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,尹玉峰

背景

本申請(qǐng)要求于2015年6月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/180,998的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用在此并入本文。

1.領(lǐng)域

本公開(kāi)內(nèi)容一般地涉及藥物制備和制造領(lǐng)域，并且更具體地涉及使用熱動(dòng)力學(xué)復(fù)合(thermokinetic compound)的地拉羅司(deferasirox)的藥物制劑。

2.相關(guān)技術(shù)的描述

因?yàn)樵陂_(kāi)發(fā)期間因差的藥代動(dòng)力學(xué)譜或者因非最優(yōu)的產(chǎn)品性能而被放棄，所以許多潛在治療性分子的有益應(yīng)用經(jīng)常不能完全實(shí)現(xiàn)?；蛘?，即使生產(chǎn)了，與配制這樣的分子相關(guān)的成本可能對(duì)其廣泛使用造成障礙。配制問(wèn)題通常是由于溶解度差，導(dǎo)致生物利用度差，費(fèi)用增加并最終終止產(chǎn)品。近年來(lái)，制藥行業(yè)已經(jīng)開(kāi)始更加依賴于提高藥物溶解度的配制方法。因此，旨在提高水溶性差的藥物的溶出特性的先進(jìn)配制技術(shù)對(duì)現(xiàn)代藥物遞送變得越來(lái)越重要。

地拉羅司(DFX；市售為)是經(jīng)口鐵螯合劑。其主要用途是在接受用于病癥(例如β地中海貧血和其他慢性貧血)的長(zhǎng)期輸血的患者中降低慢性鐵過(guò)載。其為美國(guó)批準(zhǔn)用于該目的的第一種經(jīng)口藥物。其在2005年11月由美國(guó)食品和藥物管理局(United States Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)。根據(jù)FDA(2007年5月)，報(bào)道了在接受地拉羅司經(jīng)口懸浮片劑的患者中的腎衰竭和血細(xì)胞減少。在歐盟，歐盟藥品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批準(zhǔn)其用于6歲及以上兒童因反復(fù)輸血導(dǎo)致的慢性鐵過(guò)載。

經(jīng)口施用的DFX的藥代動(dòng)力學(xué)可表征為高度可變性，其中可變性的最可能來(lái)源是其pH依賴性溶解度。當(dāng)在沒(méi)有合適遞送系統(tǒng)的情況下暴露于酸性介質(zhì)持續(xù)的時(shí)間時(shí)，在胃液中具有低溶解度的弱酸性化合物傾向于形成不溶性聚集結(jié)構(gòu)。盡管游離化合物在腸液中相對(duì)好的溶解度，但是當(dāng)在胃中形成這些不溶性結(jié)構(gòu)時(shí)，化合物通過(guò)腸腔的溶出和吸收顯著減少。由于胃腸pH可以根據(jù)營(yíng)養(yǎng)和疾病狀態(tài)和/或藥物的影響在給定個(gè)體的不同日之間和在個(gè)體之間廣泛變化，應(yīng)理解的是DFX的溶解度特性可能導(dǎo)致不穩(wěn)定的經(jīng)口吸收，并且因此導(dǎo)致治療結(jié)果降低。

因此，雖然地拉羅司對(duì)慢性鐵過(guò)載具有顯著的治療價(jià)值，但對(duì)于藥物制劑，其也表現(xiàn)出極具挑戰(zhàn)性的特性。因此，非常需要提供該藥物的改進(jìn)的組合物和制造方法。

發(fā)明概述

因此，根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，提供了制備藥物組合物的方法，其包括(a)提供結(jié)晶地拉羅司(DFX)和一種或更多種可藥用賦形劑；(b)在小于或等于200℃下使步驟(a)中的材料在熱動(dòng)力學(xué)混合器中復(fù)合小于約300秒，其中DFX與所述一種或更多種可藥用賦形劑的熱動(dòng)力學(xué)復(fù)合形成熔體共混的藥物復(fù)合材料(pharmaceutical composite)。除了DFX之外，藥物可包含第二活性藥物成分，例如其中所述第二活性藥物成分為第二鐵螯合劑、用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥劑、抗真菌劑或提高紅細(xì)胞生成速率的藥劑，例如兩性霉素B、去鐵酮、去鐵胺、紅細(xì)胞生成素或利塞膦酸鹽(risedronate)。步驟(b)可包括使步驟(a)中的材料在熱動(dòng)力學(xué)混合器中復(fù)合小于約240秒、小于約180秒、小于約120秒、小于約90秒、小于約60秒或小于約30秒。

一種或更多種可藥用賦形劑可包含藥用聚合物、表面活性劑、或者一種或更多種表面活性劑和一種或更多種聚合物載體。復(fù)合材料可以是無(wú)定形分散體。藥用聚合物可包含選自以下的物質(zhì)：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、聚(乙酸乙烯酯)鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。