[發明專利]用于直接壓縮的甘露醇顆粒

有效

• 申請號: 201680041830.6
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN109348704B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: B·博伊特;P·勒菲弗
• 申請（專利權）人: 羅蓋特公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;B01J2/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

本發明涉及甘露醇顆粒，這些甘露醇顆粒具有用于通過直接壓縮制備片劑的用途，其不需要少量的潤滑劑以便進行加工。本發明還涉及一種用于制備此類顆粒的方法。本發明還涵蓋了包括這些顆粒的粉狀組合物，以及還有使用這些粉狀組合物的直接壓縮方法。最后，本發明涉及由這些粉狀組合物構成的片劑。

本發明的主題是甘露醇顆粒，這些甘露醇顆粒具有用于通過直接壓縮制備片劑的用途，其僅需要少量的潤滑劑以便進行加工。本發明的主題還是一種用于制備此類顆粒的方法。本發明還涵蓋了包括這些顆粒的粉狀組合物，以及還有使用這些粉狀組合物的直接壓縮方法。最后，本發明涉及由這些粉狀組合物制備的片劑，并且還涉及具有低潤滑劑含量的基于甘露醇的片劑。

現有技術

直接壓縮技術使得可能在高速下并且以相對低的成本生產含有精確量的活性成分的片劑。此技術包括通過沖頭將粉狀組合物在模型中強有力地壓縮，以便給予其片劑的形狀。引起粉末顆粒聚集并且產生固體片劑的是施加的高壓。

這些粉狀組合物典型地包括賦形劑和感興趣的活性成分，例如藥物、獸用藥、化妝品、食品、營養食品、化學品或農用化學品興趣。

在直接壓縮中最常遇到的賦形劑是稀釋劑(還被稱為“直接壓縮賦形劑”)、潤滑劑、(超級)崩解劑、流動劑、pH穩定劑、染料、調味劑和表面活性劑。

為了能夠形成片劑，待壓縮的粉狀組合物總是至少包括直接壓縮賦形劑和潤滑劑。

直接壓縮賦形劑是片劑的主要化合物并且負責粉末的可壓片性和流動特性。最常用的是微晶纖維素和乳糖。

潤滑劑本身使新形成的片劑能夠從模具中射出。它限制了由彈射產生的應力并且因此使得可能保持片劑的完整性。最常用的是硬脂酸鎂，然后硬脂酸鈣和硬脂酰富馬酸鈉。

當使用的潤滑劑量不足時，不再可能獲得令人滿意的片劑。特別地，這導致疊片(“成帽”)和/或痕量粘合的出現。

疊片是呈片劑的水平斷裂的形式，在片劑中間或者在兩個彎曲部分之一的開始處(也被稱為“成帽”的現象)。該粘合對應于一部分材料在模具上的粘附，所述粘附在片劑射出后持續。除了測量的彈射力的增加之外(然后其典型地達到1000N)，該粘附在片劑上是可見的：豎直線存在并且對應于產品仍粘附在模具上的位置。

令人滿意的片劑必須不顯示出痕量粘合，并且因此在其整個圓周上具有完全光滑的邊緣。此外，這樣的片劑在其整個表面必須具有均勻的并且光滑的表面。

盡管它們是必不可少的，但是潤滑劑具有某些缺陷。硬脂酸鹽經常遇到的一個問題是它們減緩片劑崩解和溶解的潛力。另一個問題在于這些潤滑劑特別令人不愉快的味道，以及還有它們相對高的成本。

為了克服這個問題，最近，在其專利申請US 2012/0053249 A1中，本申請人有利地描述了能夠起到直接壓縮賦形劑作用而且能夠部分地起到潤滑劑的作用的多功能賦形劑。該多功能賦形劑是甘露醇和顆粒狀淀粉的共團聚物，其使得可能減少硬脂酸鎂的使用量。

這些顆粒的一個缺點在于存在顆粒狀淀粉，然而存在顆粒狀淀粉在此先前的發明中呈現為是不必可少的。這是因為顆粒狀淀粉容易受到細菌污染，并且因此需要嚴格控制生產和儲存。此外，顆粒狀淀粉具有高的水含量，這對片劑活性成分的穩定性可能是不利的。

另一方面，單獨使用的甘露醇可以構成極好的賦形劑，特別是因為其相對于活性成分的非常顯著的化學惰性，以及由于其味道和其結晶形式的低吸濕性。

因此，特別有利的將是能夠省去在本申請人以前開發的顆粒中顆粒狀淀粉的加入。

本申請人在其上述專利申請US 2012/0053249 A1中已經提出的問題是，使用小于0.5％顆粒狀淀粉獲得的粉末不具有令人滿意的流動和可壓片性特性。

大量研究后，本申請人已經成功地制備了基本上不含顆粒狀淀粉的甘露醇粉末，這些甘露醇粉末不僅完美地壓縮和流動，而且另外具有潤滑特性。