[發(fā)明專利]S1PR2拮抗劑及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680040829.1
• 申請(qǐng)日: 2016-06-01
• 公開（公告）號(hào): CN107849038A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·麥克馬斯特爾;G·希姆斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 達(dá)爾豪西大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/122;A61K31/196;A61K31/198;A61K31/343;A61K31/353;A61K31/357;A61K31/421;A61K31/444;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/506;A61
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 唐偉杰

技術(shù)領(lǐng)域

該技術(shù)通常涉及方法，其通過S1PR2抑制用于治療遺傳性致盲性障礙家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(FEVR)。該技術(shù)還涉及化合物，其含有JTE-013脲基的生物電子等排體替代物及其類似物，及它們?cè)谥委熞暰W(wǎng)膜病變和特征在于血管生成不足的疾病中的用途。

背景技術(shù)

視網(wǎng)膜是襯在眼睛后面的神經(jīng)組織薄層，負(fù)責(zé)感知視覺刺激。在發(fā)育過程中，視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)由內(nèi)皮出芽(sprouts)開始，所述內(nèi)皮出芽位于主動(dòng)脈和靜脈上，所述主動(dòng)脈和靜脈從視神經(jīng)盤放射狀向外伸出至視網(wǎng)膜周邊，具有一對(duì)位于神經(jīng)元中央層兩側(cè)的毛細(xì)血管床進(jìn)一步穿透視網(wǎng)膜。一旦到位，主脈管系統(tǒng)經(jīng)歷成熟以明確動(dòng)脈和靜脈，新生的網(wǎng)絡(luò)被修剪，并形成血-視網(wǎng)膜屏障。血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞(也稱為壁細(xì)胞，包裹毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的收縮細(xì)胞)的募集有助于穩(wěn)定新形成的血管?？刂蒲茉谘壑羞w移和圖式形成(patterning)的分子機(jī)制尚不清楚。

在人類中，視網(wǎng)膜血管發(fā)育通常在約足月分娩時(shí)完成，但在FEVR中會(huì)被延遲或被阻滯。FEVR的特征在于由于周邊視網(wǎng)膜血管化失敗導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管化不足(hypovascularization)，接著繼發(fā)性異常新血管形成。嚴(yán)重形式的FEVR存在雙側(cè)先天性視網(wǎng)膜皺褶(retinal folds)或視網(wǎng)膜脫離(圖1)。目前，F(xiàn)EVR的處理是通過激光和手術(shù)。雖然干預(yù)提高了保持視力的機(jī)會(huì)，盡管目前做出了最大的努力，超過75％的眼睛仍然法定失明。盡管有當(dāng)前的激光和手術(shù)治療，視力喪失仍發(fā)生在大多數(shù)的FEVR患者中。這種病癥的理想治療是使早期檢測(cè)伴隨早期介入治療，這將完全防止并發(fā)癥的進(jìn)展。

概要

公開的附加特征和優(yōu)點(diǎn)將在以下說明書中描述，說明書中部分內(nèi)容是顯而易見的，或者可以通過實(shí)施本公開的原理來習(xí)得。本公開的特征和優(yōu)點(diǎn)可以通過所附權(quán)利要求中特別指出的手段和組合來實(shí)現(xiàn)和獲得。從以下說明書和所附權(quán)利要求，本公開的這些和其他特征將變得更加顯而易見，或者可以通過實(shí)施本文闡述的原理而習(xí)得。

對(duì)當(dāng)突變時(shí)引起FEVR的基因的發(fā)現(xiàn)，增加了對(duì)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管發(fā)育的分子通路的了解。到目前為止，已經(jīng)鑒定了導(dǎo)致FEVR的五種基因：FZD4，LRP5，TSPAN12，NDP和ZNF408。已知導(dǎo)致FEVR的五種基因中的四種形成卷曲蛋白(frizzled)受體信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物(圖2)。FZD4是七種跨膜受體的卷曲蛋白家族的一部分，所述跨膜受體通常由Wnt配體家族激活。FZD4在卷曲蛋白受體家族中是獨(dú)特的，因?yàn)樗怯煞荳nt配體諾里病蛋白(Norrin)(NDP基因的產(chǎn)物)特異性激活的。諾里病蛋白(norrin)由Müller膠質(zhì)細(xì)胞分泌，并與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的FZD4受體結(jié)合。LRP5是FZD4的共受體，并且是FZD4起作用所必需的。在FZD4、NDP和LRP5中的突變已經(jīng)顯示出引起了FEVR。(Mutant frizzled-4 disrupts retinal angiogenesis in familial exudative vitreoretinopathy.Robitaille J,MacDonald ML,Kaykas A,Sheldahl LC,Zeisler J,DubéMP,Zhang LH,Singaraja RR,Guernsey DL,Zheng B,Siebert LF,Hoskin-Mott A,Trese MT,Pimstone SN,Shastry BS,Moon RT,Hayden MR,Goldberg YP,Samuels ME.Nature Genetics,32,326-30(2002))(Autosomal recessive familial exudative vitreoretinopathy is associated with mutations in LRP5.Xiaodong Jiao,Valerio Ventruto,Michael T.Trese,Barkur S.Shastry,J.Fielding Hejtmancik.Am J Hum Genet 75,p878–884(2004))(A mutation in the Norrie disease gene(NDP)associated with X-linked familial exudative vitreoretinopathy.Z-Y.Chen,E.M.Battinelli,A.Fielder,S.Bundey,K.Sims,X.O.Breakefield&I.W.Craig.Nature Genetics 5,180-183(1993))。