[發明專利]抗TfR抗體及其在治療增殖性和炎性疾病中的用途

有效

• 申請號: 201680040714.2
• 申請日: 2016-07-21
• 公開（公告）號: CN107849136B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: P·勞奈;C·貝蘭格;H·蘇謝
• 申請（專利權）人: 伊納泰里斯公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

本發明涉及特異性結合人轉鐵蛋白受體的人源化抗體及其在治療癌癥和炎性疾病中的用途。

技術領域

下文公開的是特異性結合TfR轉鐵蛋白受體的抗體。這種抗體尤其可用于治療增殖性和炎性疾病，例如淋巴瘤或白血病。更具體地，本公開涉及與相應的親本鼠源抗體A24相比具有等效或改進性質的具體的人源化抗TfR抗體，或其與人IgG1恒定區的嵌合版本。

背景技術

轉鐵蛋白受體(CD71)(下文稱為“TfR”)是二硫鍵連接的同型二聚體跨膜糖蛋白，由兩個各自約90kDa的760個氨基酸的單體組成。TfR在調控鐵吸收和細胞生長中起關鍵作用(Gill等,N Engl J Med.,332,1744-1748,1995-Hermine等,N Engl J Med.,332,1749-1751,1995)。當二鐵轉鐵蛋白結合其細胞表面受體時，其經由網格蛋白包被的小窩被內化至其中解離鐵-轉鐵蛋白絡合物的酸性囊泡。釋放后，受體和去鐵-轉鐵蛋白循環回到細胞表面。

TfR在不斷更新的組織(例如骨髓中血細胞的前體、肝臟中肝細胞、表皮中角化細胞和腸上皮隱窩中腸上皮細胞)的細胞質膜上組成型表達。

若干研究表明，TfR在惡性組織中的表達比其在健康的相應物中更豐富(Gatter等,J Clin Pathol.,36,539-545,1983-Faulk等,Lancet.,2,390-392,1980-Shindelman等,Int J Cancer,27,329-334,1981)。若干作者報道了基于利用與藥物偶聯的抗TfR抗體或轉鐵蛋白本身來殺死惡性細胞的這種想法的治療方法。

還提出了使用抗TfR抗體阻斷轉鐵蛋白和TfR之間的相互作用，從而阻止鐵吸收，導致鐵剝奪和細胞生長的負調控。然而，盡管許多出版物描述了抗TfR抗體的制備，幾乎沒有報道具有抗增殖活性的抗TfR單克隆抗體(mAb)。

Trowbridge和Lopez(Proc.Natl Acad Sci USA,79,1175-1179,1982)報道了稱為42/6且類型為IgA(k)的單克隆抗體的性質，所述抗體阻斷轉鐵蛋白與其受體的結合并能夠通過阻斷細胞周期的S期細胞來體外抑制人T白血病細胞系的生長。42/6抗體和產生其的雜交瘤(ATCC HB-8094)公開于美國專利4,434,156中。

Lesley等(Mol Cell Biol.5,1814-21,1985)研究了屬于IgG或IgM類的抗鼠源轉鐵蛋白受體單克隆抗體對轉鐵蛋白的結合和對鼠淋巴瘤細胞體外生長的影響。他們觀察到IgM抑制細胞生長但IgG不，盡管它們能夠誘導TfR的下調和降解。然而，通過抗免疫球蛋白抗體交聯的IgG能夠抑制細胞生長。在隨后的工作中，相同的團隊(Lesley等,Exp CellRes.,182,215-33,1989)研究了IgG和IgM單克隆抗TfR抗體及其單價和二價片段對鼠淋巴瘤細胞生長和TfR表達的影響。他們報道，這些影響取決于通過抗體的轉鐵蛋白受體的交聯度，其是抗體效價的結果。單價抗體片段沒有明顯的影響；二價抗體片段誘導細胞表面受體表達的下調而不損害其內化和再循環且不損害細胞生長；多價IgM誘導抗體-絡合的受體積聚在細胞表面上，阻斷其內化并導致細胞生長的強烈抑制。

上文引用的現有技術似乎表明，抗TfR抗體的抗增殖性質在各種抗體之間完全不同，且它們不能基于其阻斷或不阻斷轉鐵蛋白結合其受體的能力來預測。

在之前的出版物(Moura等,J Exp Med,194,417-425,2001)中，發明人報道了結合人TfR的命名為A24的小鼠單克隆IgG(IgG2kappa)。