[發明專利]β-轉角環狀模擬肽鹽的溶液相合成和結晶有效
| 申請號： | 201680040450.0 | 申請日： | 2016-07-08 |
| 公開（公告）號： | CN107849089B | 公開（公告）日： | 2022-07-05 |
| 發明（設計）人： | 尚塔爾·德溫;田偉;馬丁·博林;塞巴斯蒂安·羅基 | 申請（專利權）人： | 米梅奧亨制藥公司 |
| 主分類號： | C07K1/30 | 分類號： | C07K1/30;C07K1/02;C07K5/113;C07K5/10;A61K38/07 |
| 代理公司： | 上海勝康律師事務所 31263 | 代理人： | 樊英如;張華 |
| 地址： | 加拿大*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 轉角 環狀 模擬 溶液 相合 結晶 | ||
本公開涉及式I的β?轉角環狀模擬肽鹽的制備和結晶方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X、Y和n如說明書中所定義。本公開提供β?轉角環狀模擬肽化合物及其鹽的結晶形式的更高效的制備路線。
交叉引用
本申請要求于2015年7月9日提交的美國臨時專利申請No.62/190,596的優先權權益，其全部內容通過引用并入本文。
技術領域
本公開涉及制備β-轉角環狀模擬肽鹽的結晶形式的方法。
背景技術
考慮到β-轉角環狀模擬肽鹽化合物類中一些化合物的有前景的藥理學活性，需要開發一種新的合成方法學，其允許進行可放大的生產和/或有成本效益的生產。
因此，本發明的一個方面是提供制備β-轉角環狀模擬肽化合物的新的合成方法。本發明的另一方面是提供生產這些化合物的商業上可行的方法。
開發使β-轉角環狀模擬肽鹽結晶或沉淀的方法以提供改進的純化這些鹽的方法將是有利的。此外，β-轉角環狀模擬肽鹽的結晶形式或高度純化的沉淀形式可用于配制藥物組合物。因此，需要產生結晶的或沉淀的β-轉角環狀模擬肽化合物或其鹽的方法。
發明內容
在各種實施方案中，本發明提供了用于β-轉角環狀模擬肽鹽的合成方法。在圖1所示的實施方式中說明了合成方法(方案1)。
本公開的某些實施方案提供了制備式(I)的β-轉角環狀模擬肽化合物的結晶鹽的方法，
其中：
R1是氫、C1-C6烷基、芳基或天然或非天然氨基酸的氨基酸側鏈取代基；
R3是氫、C1-C6烷基、芳基或天然或非天然氨基酸的氨基酸側鏈取代基；
R2和R4獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或者R1和R2、R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；
Y選自氫、-NO2、-COOR14、-OC(R14)3、-SO3R14和-SO2R14；
R5、R6、R7、R8和R9獨立地為氫或C1-C6烷基；
R10是氫、甲基、叔丁基或保護基；和
每個R14是氫、烷基或芳基；
X選自O、NR9、S、P、Se、C1-C6亞烷基、SO、SO2和NH；
n是0、1、2、3、4或5；
該方法包括以下步驟：
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