[發(fā)明專利]β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽鹽的溶液相合成和結(jié)晶

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680040450.0
• 申請(qǐng)日: 2016-07-08
• 公開（公告）號(hào): CN107849089B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尚塔爾·德溫;田偉;馬丁·博林;塞巴斯蒂安·羅基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 米梅奧亨制藥公司
• 主分類號(hào): C07K1/30
• 分類號(hào): C07K1/30;C07K1/02;C07K5/113;C07K5/10;A61K38/07
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 樊英如;張華

1.制備式(I)的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶形式的方法，

其中：

R1是谷氨酸的側(cè)鏈；

R3是賴氨酸的側(cè)鏈；

Y是NO2；

R2、R4、R5、R6、R7、R8和R10是氫；

X是O；以及

n是2；

該方法包括以下步驟：

(a)提供式(IV)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物

其中：

R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、和R₈具有以上定義的含義；

R10是氫、甲基、叔丁基或保護(hù)基團(tuán)；

R₁₁和R₁₃獨(dú)立地為氫或保護(hù)基；

R₁₂是保護(hù)基；

W1是谷氨酸的側(cè)鏈，在與R11的連接點(diǎn)處少一個(gè)氫原子；

W3是賴氨酸的側(cè)鏈，在與R13的連接點(diǎn)處少一個(gè)氫原子；和

Z選自F、Cl、Br和I；

(b)選擇性地將式(IV)化合物脫保護(hù)以形成式(III)的部分保護(hù)的線性模擬肽化合物

其中：

R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、W₁、W₃、X、Y、Z和n具有如上定義的含義；

(c)通過分子內(nèi)芳族親核取代反應(yīng)使式(III)的部分保護(hù)的線性模擬肽化合物環(huán)化以形成式(II)的化合物

其中：

R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、W₁、W₃、X、Y、Z和n具有如上定義的含義；

(d)將式(II)化合物中的氨基酸側(cè)鏈保護(hù)基脫保護(hù)，得到式(I)的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的鹽酸鹽；和

(e)使式(I)的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的鹽酸鹽結(jié)晶，得到結(jié)晶形式的式(I)化合物；

其中所述結(jié)晶包括使所述式(I)的化合物或鹽與具有堿性pH的堿性溶液接觸，并降低所述pH以獲得酸性pH以使所述式(I)的鹽酸鹽結(jié)晶，

其中通過將具有堿性pH的溶液與酸混合來降低pH以獲得酸化溶液；

其中酸性pH為0至4；和

其中堿性pH為8至12。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R₁₁和R₁₃獨(dú)立地選自三氟乙?；?、甲酰基、乙?；?、叔丁氧基羰基(BOC)、環(huán)己基氧基羰基、芴基-9-甲氧基-羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz)、Cbz衍生物、三苯基、甲基、芐基、烯丙氧基羰基、叔丁基、烷基硅烷和烯丙基。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R₁₂是三苯甲基或叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)。

4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R₁₁是烯丙基或叔丁基。

5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R₁₁是叔丁基。

6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R₁₃是芐氧羰基、烯丙氧羰基或叔丁氧羰基(BOC)。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R₁₃是叔丁氧基羰基(BOC)。