[發明專利]穩定的口服給藥用藥物組合物

有效

• 申請號: 201680039513.0
• 申請日: 2016-07-01
• 公開（公告）號: CN107847500B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 宮崎公一;石破諒平;高石勇希;上處史明
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K47/10;A61K47/26;A61K9/20;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 盛曼;金龍河

本發明提供抑制了保存中的類似物的生成的、含有6?乙基?3?({3?甲氧基?4?[4?(4?甲基哌嗪?1?基)哌啶?1?基]苯基}氨基)?5?(四氫?2H?吡喃?4?基氨基)吡嗪?2?甲酰胺(以下稱為化合物A)或其制藥學上可接受的鹽的穩定的口服給藥用藥物組合物。所述穩定的口服給藥用藥物組合物中，相對于化合物A或其制藥學上可接受的鹽的總量，化合物A或其制藥學上可接受的鹽的結晶的比例為60％以上。

技術領域

本發明涉及含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制藥學上可接受的鹽的穩定的口服給藥用藥物組合物。

背景技術

6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有時也稱為化合物A)是由以下的化學結構式表示的化合物，據報道，化合物A或其制藥學上可接受的鹽具有例如EML4(Echinodermmicrotubule associated protein like-4，棘皮動物微管相關蛋白樣-4)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶)融合蛋白的激酶活性的抑制活性，作為癌治療用藥物組合物的有效成分有用(專利文獻1)。

從患者的安全性的觀點考慮，期望在制劑的保存中抑制類似物的生成。例如，由厚生勞動省公布了制劑的標準設定、即關于在穩定性試驗中確認到的制劑中的類似物(雜質)的見解(2003年6月24日醫藥審發第0624001號“關于與含有新有效成分的藥品中制劑的雜質相關的指南的修訂”)。根據該修訂指南，在例如1天給藥的原藥的量為10mg～100mg的藥品的情況下，需要確認安全性的、制劑中的類似物的閾值被規定為原藥中含有的類似物的百分率為0.5％或類似物的1天總攝取量為200μg中的任一較低的值。因此，抑制了保存中的類似物的生成的、含有化合物A或其制藥學上可接受的鹽的穩定的制劑的提供是有用的。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2010/128659號

發明內容

發明所要解決的問題

本發明的課題在于提供抑制了保存中的類似物的生成的、含有化合物A或其制藥學上可接受的鹽的穩定的口服給藥用藥物組合物。

用于解決問題的方法

化合物A半富馬酸鹽單獨對熱和濕度是穩定的，即使在藥品的苛刻試驗等一定的保存條件下，也沒有確認到類似物的增加。但是，對后述的比較例1的藥物組合物采用作為濕式造粒法的一個方式的高速攪拌造粒法，將化合物A半富馬酸鹽和不引起配合變化的結晶纖維素等一起用水進行造粒、干燥后進行制劑化時，意外地得知，類似物增加。本發明人為了抑制保存中的化合物A的類似物的生成而進行了深入研究，結果發現，通過在制劑化工序中抑制化合物A半富馬酸鹽的結晶的比例的降低，可抑制類似物的生成，從而完成了本發明。

即，本發明提供：

[1]一種穩定的口服給藥用藥物組合物，其為含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制藥學上可接受的鹽的口服給藥用藥物組合物，其中，相對于該化合物或其制藥學上可接受的鹽的總量，該化合物或其制藥學上可接受的鹽的結晶的比例為60％以上。

[2]如[1]所述的口服給藥用藥物組合物，其中，將口服給藥用藥物組合物在40℃相對濕度75％開放條件下保存1個月時，該化合物的類似物的百分率為0.20％以下。

[3]如[1]或[2]所述的口服給藥用藥物組合物，其中，進一步含有可控制制劑中的水分值的藥品添加劑。