[發明專利]雷諾嗪多重壓縮片劑

在審

• 申請號: 201680037803.1
• 申請日: 2016-07-01
• 公開（公告）號: CN107872973A
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發明（設計）人: J·烏爾巴諾烏爾塔多;P·馬丁賽茲
• 申請（專利權）人: 因特奎姆私人控股公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K31/495;A61K47/38;A61P9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 邵華一

技術領域

本發明屬于藥物遞送領域，更具體地涉及延長釋放藥物遞送領域，并且涉及使用多重壓縮片劑的雷諾嗪延長釋放遞送。

背景技術

雷諾嗪首先在EP0126449A1中公開，具有系統名稱N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰胺和以下化學結構：

雷諾嗪作為在375,500,750和1000mg延長釋放片劑中作為抗心絞痛藥物在市場上銷售。

雷諾嗪的溶解度是pH依賴性的，根據WO03086401A1，雷諾嗪的溶解度如下：

如上表所示，雷諾嗪在酸性pH下比在中性或堿性pH下更易溶。在圖1中顯示了100％雷諾嗪片劑在不同pH值下溶解的速率，其中清楚地觀察到在pH 1下小于30分鐘內所有雷諾嗪都被溶解，而在pH 6.8下30分鐘內僅約63％雷諾嗪被溶解，并且12小時內雷諾嗪尚未完全溶解。

根據WO0166093A2：“常規口服劑量制劑的問題在于它們不是理想地適合于雷諾嗪及其藥學上可接受的鹽，因為在胃中發生的低pH下雷諾嗪的溶解度相對較高。此外，雷諾嗪還具有相對較短的血漿半衰期。雷諾嗪的高酸溶解性導致藥物快速吸收和清除，引起雷諾嗪血漿濃度的大幅度和不期望的波動，和作用時間短，因此需要經常口服施用以用于足夠的治療”。因此，雷諾嗪的優選施用方法是作為延長釋放制劑。因此，基于不同的技術已經公開了幾種雷諾嗪延長釋放制劑。

使用pH依賴性聚合物公開于WO03099281A2，CN101637442A，WO0013686A2，WO0013687A2，WO0166093A2，CN101066253A，WO11036677A2，WO12152440A1或TR201203341A2中。

JP2000336032A2中公開了使用酸。

WO10137040A2或WO11107750A2中公開了脂質化合物的使用。

CN102125523A，CN101066254A，CN102125523A或CN103751112A，CN101176723A，CN1891218A，IN02204MU2009A和WO06074398A2中公開了僅使用不依賴pH的粘合劑涂覆的丸粒的使用。

基于介質pH(pH依賴性聚合物和酸)的釋放機制的使用是方便的，因為在消化系統中可以發現不同的pH值：胃中的酸性和腸中的中性/堿性。然而，本發明的發明人已經發現，利用這種釋放機制，雷諾嗪制劑由于對象的胃內pH變化和轉運時間變異性中對象間變化而顯示出高的對象間變異性，這導致高的對象間生物利用率變異性。這個問題可以在諸如胃輕癱(Gastroparesis)，胃酸過多或胃酸缺乏的狀況中被放大。

銷售的組合物是基于pH依賴性結合劑。圖2顯示中雷諾嗪的溶解嚴重依賴于介質的pH值。

發現使用包衣顆粒的替代方案也是不希望的，因為當包衣顆粒被壓制成片劑時，包衣可能被不規則地破壞，并且由于不規則損壞的包衣而導致片劑之間的變異性增加。這可以通過使用膠囊來解決，但是在高劑量藥物(例如雷諾嗪，其被施用至多1000mg)的情況下這是不期望的，因為由于膠囊內容物沒有被壓縮，所以它非常龐大并且占據大量體積；因此需要大的膠囊(難以吞咽)。不僅如此，膠囊通常也難以準確地填充，其制備比片劑耗時更長且更昂貴。

除了前述問題，包衣顆粒的制備具有許多缺點，例如顆粒大小和形式或包衣厚度的變異性以及包衣顆粒所需的時間長。由于包衣是功能性的，其厚度的變異性可能導致取決于包衣厚度的釋放速率的變異性增加。

使用脂肪、油或蠟等脂質化合物來獲得延長釋放的替代方案也是不希望的，因為這樣的賦形劑由于它們的粘度和粘性而難以處理，并且導致所制造的劑型藥物含量的高度變異性。不僅如此，脂肪，油或蠟在攝入食物或不攝入食物時也可能具有不同的行為。

因此，需要提供新的雷諾嗪延長釋放藥物組合物，其克服了以前的包括變異性(對象間，與食物的相互作用，含量均勻性等)的問題，并且可以容易地進行修飾以獲得所需的不同溶出曲線。

發明內容

本發明的一個方面是可通過包含至少兩個壓縮循環的方法獲得的多重壓縮片劑，

-在每個壓縮循環中使用包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，

-這樣的藥物組合物中的至少一種包含一種或多種釋放阻滯劑，

-這樣的藥物組合物中的至少兩種包含雷諾嗪并具有不同的定量和/或定性組合物(組分)。