[發明專利]炎癥、癌癥、自身免疫和其它病癥中CCL5配體結合CCR5受體的抑制作用和CCR5/CCL5軸信號傳導的改變

在審

• 申請號: 201680036720.0
• 申請日: 2016-06-23
• 公開（公告）號: CN107847514A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: D·R·伯格
• 申請（專利權）人: 西托戴恩股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61K38/10;A61K39/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 唐偉杰

相關申請的交叉引用

本申請要求于2015年6月23日提交的美國臨時專利申請No.62/183,335的優先權，其內容完全并入本文。

發明領域

本發明涉及CCR5受體的競爭性抑制劑和這類競爭性抑制劑,比如表達RANTES(CCL5)、MIP1-α(CCL3)和MIP1-β(CCL4)拮抗劑活性的CCL5配體/CCR5受體軸的單克隆抗體(包括但不限于，PRO 140)、其片段或亞基、蛋白質、小分子或上述任何的綴合物在以下領域中的應用，所述領域是移植(包括移植物抗宿主病(GvHD))、自身免疫性疾病(多發性硬化癥(MS)、紅斑狼瘡、牛皮癬、肝病、克羅恩氏病、炎性腸病等)、感染原、慢性炎癥、和癌癥(包括但不限于乳腺癌、前列腺癌)等。本發明的競爭性抑制劑可以用于抑制、中斷、阻斷、緩解、減弱、減緩以下的進程、或治療與GvHD、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎癥和癌癥相關的炎癥或各種其他CCR5/CCL5軸信號傳導依賴性下游活動。

考慮用于本發明的競爭性抑制劑可以具有或不具有CCL5配體/CCR5受體軸激動劑活性。然而，應當注意的是，本發明人已經確定PRO 140沒有被表明具有CCL5配體/CCR5受體軸激動劑活性。因此，PRO 140或其片段、部分或衍生物可能對這個發明是特別有用的。

背景

響應于創傷、化學或物理損傷、自身免疫性應答、感染原、癌癥等，可能發生炎癥。炎癥是先天免疫的一個重要組成部分，對于啟動適應性免疫和對于免疫應答效應期(effecter phase)是必要的。可溶性介質如趨化因子顯示出在驅動炎癥的各種組分，尤其是白細胞流入中起重要作用。

趨化因子與在許多細胞類型上表達的它們的受體結合，所述細胞類型包括例如白細胞、內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、平滑肌細胞和實質細胞。通過控制基底和炎性環境中的細胞募集和活化，趨化因子在白細胞生物學中起重要作用。此外，因為趨化因子受體在其他細胞類型上表達，趨化因子具有多種其他作用，包括血管生成、組織和血管重塑、病原體消除、抗原呈遞、白細胞活化和存活、慢性炎癥、組織修復/愈合、纖維化、胚胎發生、腫瘤發生等。

CCL5(C-C趨化因子配體5)，還被稱為調控活化和正常T細胞表達和分泌(RANTES)的一種炎癥趨化因子，在這些免疫機制中起重要作用。CCL5作為T-細胞遷移至炎癥部位的關鍵性調節劑，指導T細胞遷移至受損或感染部位。CCL5還調節T細胞的分化。趨化因子的許多生物學效應是由它們與細胞表面的趨化因子受體的相互作用而介導的。在本發明中，對于CCL5最相關的已知受體是CCR5受體；然而，CCR1和CCR3也是已知的CCL5受體，CCR4和CD44是輔助受體。Tamamis et al.,Elucidating a Key Anti-HIV-1 and Cancer-Associated Axis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS；4:5447(2014)。

長期以來，炎癥趨化因子主要被當作免疫和炎癥不可缺少的“守門員”。然而，最近的研究表明，例如，癌細胞破壞了正常的趨化因子系統，這些分子及它們的受體以非常不同的方式成為腫瘤微環境的重要組成而發揮腫瘤促進作用。盡管在一些血液惡性腫瘤、淋巴瘤和大量的實體瘤中已經檢測到CCR5受體和CCL5配體，但是關于CCL5配體/CCR5受體軸作用的廣泛研究僅僅在有限數量的癌癥中進行。Aldinucci et al.，The Inflammatory chemokine CCL5 and Cancer Progression，MEDIATORS OF INFLAMMATION，vol.2014，article ID 292376，12 pages。

CCR5受體是C-C趨化因子G偶聯蛋白受體，其在淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、T細胞亞群等上表達。CCR5受體以蛇形方式跨越細胞質膜7次。細胞外部分代表HIV抑制性mAb的潛在靶點，并且包含1個氨基末端結構域(Nt)和3個細胞外環(ECL1、ECL2和ECL3)。CCR5的細胞外部分僅包含分布在四個結構域上的90個氨基酸。這些結構域中最大的是在Nt和ECL2上，每個約30個氨基酸。Olson et al.，CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV-1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March；4(2):104-111(2009)。