[發(fā)明專利]用于合成雷帕霉素衍生物的方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201680036479.1 | 申請(qǐng)日： | 2016-06-22 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN107735398B | 公開(kāi)（公告）日： | 2020-07-31 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | O·扎布德金;C·席卡內(nèi)德;I·馬特維延科;V·瑟皮琴科 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 賽比亞斯藥業(yè)股份公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D498/18 | 分類號(hào)： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉;李媛 |
| 地址： | 瑞士，*** | 國(guó)省代碼： | 暫無(wú)信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 合成 霉素 衍生物 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，該方法包括將環(huán)氧乙烷與三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反應(yīng)來(lái)制備2?(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，在摩爾過(guò)量的有機(jī)堿的存在下將得到的2?(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯與雷帕霉素反應(yīng)，以及脫保護(hù)，以得到化合物(I)的雷帕霉素衍生物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及以高收率且無(wú)明顯的不需要的副產(chǎn)物形成來(lái)制備雷帕霉素(rapamycin)衍生物，特別是依維莫司(everolimus)的方法。
背景技術(shù)
依維莫司(40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素)(圖1)是最初從吸水鏈霉菌(Streptomyces hydroscopicus)分離得到的西羅莫司(雷帕霉素)的合成衍生物。依維莫司屬于mTOR(即，雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn))抑制劑類，并且首先用作免疫抑制劑以預(yù)防器官移植排斥以及用于治療幾種類型的癌癥，包括胃癌、腎癌和淋巴癌。
已知的用于合成依維莫司的方法基于用受保護(hù)的2-羥乙基氟烷基磺酸酯1將雷帕霉素的C40-羥基烷基化和隨后從得到的化合物2脫除保護(hù)基以得到依維莫司(圖2)。在該反應(yīng)方案中最常用的烷基化試劑是2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯(圖3中的1a)。通常利用比較復(fù)雜的兩步合成方案從乙二醇來(lái)獲得化合物1a(圖3)。由于其非常不穩(wěn)定，因此必須在制備后立即使用。
最初在WO94/09010A1中描述依維莫司的藥理活性以及其制備方法。在這里，于60℃在甲苯中，使用2,6-盧剔啶作為堿，將雷帕霉素與4當(dāng)量的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)以得到40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素來(lái)完成合成。通過(guò)色譜法純化產(chǎn)物，并使用甲醇中1N HCl將產(chǎn)物脫保護(hù)。然后，將得到的粗品依維莫司再次通過(guò)色譜法純化。然而，終產(chǎn)物的總收率(如WO2012/103959A1中所描述)僅為約17％。
對(duì)于氚代依維莫司的合成，Moenius及其合作者建議使用叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基(Moenius,T.等人(2000)J.Labelled Cpd.Radiopharm.43,113-120(2000))。該方法采用50℃在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，使用N,N-二異丙基乙胺作為堿。然而，在隨后的脫保護(hù)之后得到的依維莫司的總收率也非常低。
WO2012/066502A1公開(kāi)了將雷帕霉素與過(guò)量的4-8當(dāng)量的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)(使用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯作為溶劑，并使用2,6-盧剔啶作為堿)，然后將得到的叔丁基二甲基甲硅烷基-依維莫司衍生物脫保護(hù)來(lái)合成依維莫司。通過(guò)在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)并使用8當(dāng)量的烷基化試劑得到了約45％的終產(chǎn)物的總收率。
WO2012/103959A1中描述的方法涉及用更穩(wěn)定的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯將雷帕霉素烷基化。于70℃，用在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的4當(dāng)量的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯并使用N,N-二異丙基乙胺作為堿進(jìn)行反應(yīng)。使用甲醇中1N HCl的進(jìn)一步的甲硅烷基脫保護(hù)導(dǎo)致依維莫司的形成，其相比于之前的方法具有稍微改善的總收率(約52％)。
然而，WO2012/103959A1的方法受到起始原料2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的復(fù)雜的制備的束縛。其需要通過(guò)真空分餾純化第一反應(yīng)步驟的產(chǎn)物(2-((2,3-二甲基丁-2-基)二甲基甲硅烷基氧基)乙醇)，在低溫(-30℃)進(jìn)行第二反應(yīng)步驟，并且需要粗品2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的額外的純化。此外，該方法必須在高溫(70℃，參見(jiàn)如上)進(jìn)行，這大大增加了不需要的副反應(yīng)發(fā)生的可能性以及在粗品中存在雜質(zhì)的可能性。因此，在純化的產(chǎn)物可以經(jīng)歷脫保護(hù)步驟之前，需要色譜法純化受保護(hù)的依維莫司衍生物的額外的步驟。
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