[發明專利]用于合成雷帕霉素衍生物的方法有效
| 申請號： | 201680036479.1 | 申請日： | 2016-06-22 |
| 公開（公告）號： | CN107735398B | 公開（公告）日： | 2020-07-31 |
| 發明（設計）人： | O·扎布德金;C·席卡內德;I·馬特維延科;V·瑟皮琴科 | 申請（專利權）人： | 賽比亞斯藥業股份公司 |
| 主分類號： | C07D498/18 | 分類號： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產權代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉;李媛 |
| 地址： | 瑞士，*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 用于 合成 霉素 衍生物 方法 | ||
1.一種制備式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，其包括：
(a)將環氧乙烷與式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反應來制備式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，
其中，R1、R2和R3獨立地選自C1-C12烷基和C1-C12芳基；
(b)在摩爾過量的有機堿的存在下，將在步驟(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯與雷帕霉素反應，得到式5的受保護的雷帕霉素衍生物；和
(c)將式5的受保護的雷帕霉素衍生物脫保護，得到式(I)的雷帕霉素衍生物，
其中，不經進一步純化而使用在步驟(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，R1、R2和R3獨立地選自C1-C6烷基和C6-C12芳基。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，R1、R2和R3各自為異丙基；或者，R1和R2各自為甲基且R3為叔丁基；或者，R1和R2各自為苯基且R3為叔丁基；或者，R1和R2各自為甲基且R3為叔己基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，在有機溶劑中，于15℃-45℃的反應溫度，進行步驟(a)。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述有機溶劑為甲苯。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，環氧乙烷的用量為式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.1-1.2摩爾當量。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，在有機溶劑中，于40℃-55℃的反應溫度，進行步驟(b)。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述有機溶劑為85-95％(v/v)甲苯和5-15％(v/v)二甲氧基乙烷的混合物。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量為雷帕霉素的量的4-12摩爾當量。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟(b)中的有機堿為N,N-二異丙基乙胺。
11.根據權利要求1所述的方法，其中，不經進一步純化而使用在步驟(b)中得到的式5的受保護的雷帕霉素衍生物。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，將式5的受保護的雷帕霉素衍生物與選自鹽酸、乙酸、四-正丁基氟化銨和吡啶氫氟酸鹽的試劑反應來完成脫保護。
13.根據權利要求1所述的方法，其進一步包括純化在步驟(c)中得到的式(I)的雷帕霉素衍生物。
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