[發明專利]含雌四醇的口腔分散片劑

有效

• 申請號: 201680035672.3
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107750157B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: S·F·I·哈斯帕特;J·J·普拉圖;D·J·M·范登赫費爾
• 申請（專利權）人: 埃斯特拉私人有限責任公司
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K9/20;A61K47/26;A61P5/30;A61P15/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發明提供重量為30?1000mg的口腔分散固體藥物劑量單位，所述劑量單位含有至少100μg的選自雌四醇、雌四醇酯及其組合的雌四醇組分；其中所述固體劑量單位可以通過以下方法獲得，所述方法包括：提供包含水、雌四醇組分并任選地包含一種或多種其它藥學上可接受的成分的含水液體；將1重量份所述含水液體與0.5?20重量份所述載體顆?；旌弦援a生濕顆粒；從所述濕顆粒中除去水以產生負載顆粒；任選地將所述負載顆粒與一種或多種壓片賦形劑混合；和將所述負載顆?；蜇撦d顆粒與所述一種或多種壓片賦形劑的混合物形成固體劑量單位。所述固體劑量單位易于制造并且非常適合于舌下、口腔或唇下給藥。

技術領域

本發明提供重量為30-1000mg的口腔分散固體藥物劑量單位，所述劑量單位含有至少100μg的選自雌四醇、雌四醇酯及其組合的雌四醇組分。

本發明還提供制備上述固體劑量單位的方法。

此外，本發明涉及固體劑量單位在醫學治療、女性激素替代療法和女性避孕中的用途，所述用途包括所述固體劑量單位的舌下、口腔或唇下給藥。

發明背景

雌四醇是僅在妊娠期間由胎兒肝臟產生的人體類固醇。這種天然激素是在1965年由Diczfalusy及其同事在孕婦的尿液中發現的。雌四醇具有帶有四個羥基的雌激素類固醇的結構。雌四醇通過15α-和16α-羥化酶兩種酶在胎兒肝臟中從雌二醇和雌三醇合成。出生后新生兒肝臟迅速喪失其合成雌四醇的能力，因為這兩種酶不再表達。

雌四醇通過胎盤到達母體循環，并且已經在妊娠九周時在母體尿液中檢測到。在妊娠中期，在母體血漿中發現高水平，在接近妊娠結束時，未結合雌四醇的濃度穩定地升高到約1ng/mL(3nmol/L)。到目前為止，雌四醇的生理功能是未知的。雌四醇作為胎兒健康標志物的可能用途已被相當廣泛地研究。然而，由于妊娠期間母體雌四醇血漿水平的個體內和個體間的變化較大，這似乎是不可行的。

自2001年以來，雌四醇已被廣泛研究。在人體中證明雌四醇具有較高且劑量成比例的口服生物利用度和約28小時的長終末消除半衰期。來自體外研究的結果顯示，與雌激素乙炔雌二醇和17β-雌二醇不同，雌四醇與雌激素受體高度選擇性地結合，對受體的ERα形式有偏好。同樣地與乙炔雌二醇和特別是與17β-雌二醇相比，雌四醇不與性激素結合球蛋白(SHBG)結合，并且不會刺激體外SHBG的產生。

也已經在一系列預測的、經很好驗證的藥理學體內大鼠模型中研究了雌四醇的性質。在這些模型中，雌四醇對陰道、子宮(子宮肌膜和子宮內膜)、體重、骨量、骨強度、熱潮紅和排卵(抑制)表現出雌激素作用。雌四醇的所有這些作用都是劑量依賴性的，在可比較的劑量水平下具有最大作用。令人驚奇的是，在一定程度上并且在類似于抗雌激素他莫昔芬和卵巢切除術的劑量水平，雌四醇在DMBA乳腺腫瘤模型中預防了腫瘤發展。在使用人乳腺癌細胞的體外研究中也觀察到雌四醇在17β-雌二醇存在下的抗雌激素作用。

包括WO 2002/094275、WO 2002/094276、WO 2002/094278和WO 2003/018026的多個專利申請中提到了雌四醇的口腔、舌下或唇下給藥。這些公開中沒有記載用于口腔、舌下或唇下給藥的含有雌四醇的劑量單位。

WO 2010/033832記載了包含雌三醇化合物和藥學上可接受的基質材料的口服劑型，其中口服劑型在與口腔和/或舌下腔的唾液接觸的小于約300秒的時間內釋放至少約90％的雌三醇化合物。

US 2007/286829記載了能夠遞送具有改善的生物利用度的乙炔雌二醇的口服給藥固體劑型，所述固體劑型包含(i)約0.5μg至約50μg乙炔雌二醇和(ii)口腔溶出增強載體，其在所述固體劑型用2盎司或更少的水口服給藥于患者時提供通過口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇的吸收。