[發明專利]用于治療B細胞惡性腫瘤的賽度替尼

在審

• 申請號: 201680035029.0
• 申請日: 2016-05-27
• 公開（公告）號: CN107683139A
• 公開（公告）日: 2018-02-09
• 發明（設計）人: 安加利·潘迪;格雷戈里·科菲;珍妮特·利茲
• 申請（專利權）人: 博爾托拉制藥公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/4745
• 代理公司: 廣州市天河區倪律專利代理事務所(普通合伙)44348
• 代理人: 倪小敏

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C. §119(e)要求2015年5月29日提交的美國臨時申請62/168,530和2015年12月4日提交的美國臨時申請62/263,582的權益，兩者的全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本公開一般涉及使用賽度替尼來治療血液癌癥，包括B細胞惡性腫瘤和復發性或難治性血液癌癥的方法。

背景技術

造血和淋巴樣組織的腫瘤或造血和淋巴樣惡性腫瘤是影響血液、骨髓、淋巴和淋巴系統的腫瘤。由于那些要素都是通過循環系統和免疫系統兩者而密切相關的，影響一者的疾病經常也會影響到其它要素，使得骨髓增生和淋巴增殖(以及因此白血病和淋巴瘤)密切相關，并且經常是重疊的問題。

血液惡性腫瘤可以源自兩種主要的血細胞譜系之一：髓樣細胞系和淋巴樣細胞系。髓樣細胞系通常產生粒細胞、紅細胞、凝血細胞、巨噬細胞和肥大細胞；淋巴樣細胞系產生B、T、NK和漿細胞。淋巴瘤、淋巴細胞性白血病和骨髓瘤來自淋巴樣系，而急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性疾病是髓樣起源的。

B細胞淋巴瘤是影響B細胞的淋巴瘤類型。淋巴瘤是淋巴結中的“血液癌癥”。B細胞淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和大多數非霍奇金淋巴瘤兩者。

濾泡性淋巴瘤(FL)是一類血液癌癥。它是最常見的無痛性(緩慢生長)非霍奇金氏淋巴瘤，以及總體上是非霍奇金氏淋巴瘤的第二常見形式。它定義為具有至少部分濾泡模式的濾泡中心B細胞(中心細胞和中心母細胞)的淋巴瘤。

B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)(也稱為慢性淋巴樣白血病(CLL))是成人中最常見的白血病類型(一類白細胞癌癥)。CLL影響B細胞淋巴細胞，所述B細胞淋巴細胞在骨髓中起源，在淋巴結中發展，并且通常通過產生抗體而抵抗感染。CLL是主要在淋巴結中呈現的小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)(一類B細胞淋巴瘤)的一個階段。認為CLL和SLL是相同的潛在疾病，僅具有不同的表觀。

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)是B細胞的癌癥，所述B細胞是一類負責產生抗體的白細胞。彌漫性大B細胞淋巴瘤包括生物學和臨床上多種多樣的一組疾病，其中許多疾病不能通過明確限定且廣泛接受的標準而彼此分開。

B細胞受體(BCR)介導的信號傳導是慢性淋巴細胞性白血病(CLL)發病機制必需的，并且靶向BCR信號傳導復合物內的激酶的藥物正在革新此疾病的治療。

CLL治療中采用的一些化學治療劑包括靶向BTK的依魯替尼(ibrutinib)(IMBRUVICA?)和靶向PI3Kδ的艾代拉利司(idelalisib)(ZYDELIG?)。然而，這些化合物抑制疾病并且通常不是治愈性的。此外，CLL患者可以通過BTK或下游信號傳導蛋白中的突變或其它機制而對這些化學治療劑形成抗性。

針對在CLL、SLL、DLBCL和FL的標準療法上失敗的患者的當前治療選擇是有限的。因此，需要針對血液惡性腫瘤的新療法。

發明內容

本文提供了治療有此需要的人類患者中的血液癌癥或B細胞惡性腫瘤的方法，所述方法包括對患者施用日劑量約10mg至約75mg的賽度替尼(cerdulatinib)或其藥學上可接受的鹽。

本文中還提供了用于治療有需要的患者的復發性或難治性血液癌癥的方法，所述方法包括對患者施用有效量的賽度替尼或其藥學上可接受的鹽。

一些實施方案提供了治療有需要的患者的復發性或難治性血液癌癥的方法，所述方法包括對患者施用有效量的賽度替尼或其藥學上可接受的鹽，其中：

患者具有與復發和/或對用于治療血液癌癥的藥物的抗性關聯的突變；和

有效量的賽度替尼或其藥學上可接受的鹽是約30mg至約80mg日劑量的賽度替尼。

在一些實施方案中，血液癌癥是慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、轉化濾泡性淋巴瘤(tFL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或套細胞淋巴瘤(MCL)。

在一些實施方案中，有需要的患者是由于許多原因而對血液癌癥表現出藥物抗性和/或復發的患者。例如，患者可以具有與復發和/或對用于治療血液癌癥的藥物的抗性關聯的突變。例如，患者可以具有del17p突變、P53突變、ATM突變、STAT突變、STAT 6突變、C481S STAT6突變、與NOTCH途徑相關的突變、與Caderin途徑相關的突變或其組合。根據一些實施方案，患者在P53、BTK和EP300全部中沒有突變。