[發明專利]阿格列汀制劑

有效

• 申請號: 201680034739.1
• 申請日: 2016-06-16
• 公開（公告）號: CN107810005B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: T·科爾;C·瓦夫拉;M·馬爾凱桑
• 申請（專利權）人: 赫克薩爾股份公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K9/16;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/26;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明屬于制藥工業領域并且涉及包含顆粒內相和顆粒外相的藥物組合物，其中藥物活性成分(API)2?({6?[(3R)?3?氨基哌啶?1?基]?3?甲基?2，4?二氧代?3，4?二氫嘧啶?1(2H)?基}甲基)芐腈或其藥學上可接受的鹽存在于顆粒內相中，其中所述顆粒內相不含微晶纖維素。本發明還涉及制備該藥物組合物的方法。

發明領域

本發明屬于制藥工業領域并且涉及包含藥物活性成分(API)2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)芐腈(阿格列汀)或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物、包含所述藥物組合物或由其組成的藥物劑型、包含所述API的顆粒以及用于制備它們的方法。另外，本發明涉及在治療糖尿病的方法中的藥物組合物、劑型或片劑。

背景技術的描述

僅在非常罕見的情況下，將藥物活性成分(API)開據處方或照此施用于患者，即分別不含任何賦形劑和添加劑。在絕大多數情況下，旨在用于治療患有某種疾病的受試者的API與特定的賦形劑一起存在于藥物組合物中，并被配制成適合的劑型。添加賦形劑是為了賦予包含API的藥物組合物/劑型特定的期望的特性。

當選擇賦形劑時，API與賦形劑之間可能對藥物組合物劑型的性能或特性具有負面影響的相互作用必須被考慮。例如，可能的情況是，某些賦形劑與某些API、特別是容易引起壓片困難的API的組合可能在配制相應劑型例如片劑時導致困難(″壓片困難″)。這些壓片困難主要發生在片劑的生產過程中，即在壓片步驟過程中。

在這方面，已經公開了各種避免或最小化壓片困難的方法，例如分別增加用作潤滑劑的硬脂酸鎂的用量或延長藥物組合物和片劑的各種成分的混合時間。

另外，在這方面，WO 2008/093878 A1公開了包含顆粒和壓片助劑的片劑，其中所述顆粒包含容易引起壓片困難的API和微晶纖維素，并且壓片助劑包含硬脂酸鎂和微晶纖維素。

然而，增加賦形劑(例如硬脂酸鎂)的用量或延長混合時間可能會導致質量問題或生產能力受損。另外，在藥物組合物或劑型例如片劑中存在的賦形劑(就用量而言)越多，則在維持API劑量的同時劑型(例如片劑)的尺寸就越大。這反過來又導致患者接受度下降。另一方面，如果維持劑型的大小，則在所述劑型中可以存在的API更少。存在于藥物組合物中的各種賦形劑的用量以及由該用量產生的所述藥物組合物/劑型的大小具有特別的意義，條件是不僅有一種API，而且兩種或多種待配制成藥物組合物/劑型的API。這例如是關于聯合制劑(即包含多于一種API的制劑)的情況，例如用于治療糖尿病的制劑。

在藥物組合物的不同相(例如一部分在顆粒內相中，一部分在顆粒外相中)中分開微晶纖維素的用量和制造微晶纖維素的所得部分的可能性是一個復雜的過程，其為耗時的和成本密集型的。此外，在制造包含顆粒相的藥物組合物的過程中的批量-大小測定步驟是制粒步驟。因此，在顆粒內相中存在越多的賦形劑，則所制造的批量的大小越小。

因此，需要一種改進的藥物組合物及其制備方法，所述改進的藥物組合物尤其是固體口服劑型，例如片劑，其包含容易引起壓片困難的API，特別是阿格列汀或其藥學上可接受的鹽。

發明概述

本發明提供了如下方面、主題和優選實施方案，它們分別單獨采用或以組合方式采用，進一步促成對本發明目的的解決：

(1)包含顆粒外相和顆粒內相的藥物組合物，其中

(i)所述顆粒內相包含一種或多種藥物活性成分或其鹽；

(ii)所述顆粒內相中的一種藥物活性劑成分是2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)芐腈(阿格列汀)或其藥學上可接受的鹽；

(iii)所述顆粒內相不含微晶纖維素；且