[發明專利]輻射滅菌后的有用多糖

有效

• 申請號: 201680034023.1
• 申請日: 2016-06-08
• 公開（公告）號: CN107995915B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: J·聞;D·E·岡瑟;D·A·奧利弗
• 申請（專利權）人: 美敦力施美德公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61L26/00;A61L2/08;C08J3/28;B65B63/08;B65B55/08
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青;楊昀

與常規制備的用于生物醫學應用的多糖相比，呈現出提高且延長的保質期的純化且滅菌的多糖。在交聯時，多糖形成用作保護涂層的水凝膠，或在耳、鼻、喉，肢體和脊柱的組織和結構上形成水凝膠。

發明領域

本發明涉及用于在生物醫學應用(包括保護涂層)中使用的保質期得以提高的多糖。

背景技術

外科手術后經常使用水凝膠作為生物醫學保護涂層以控制出血并減少術后粘連。在某些應用中，水凝膠通過對溶解的多糖進行交聯并使其與第二溶液混合結合所形成。水凝膠可以在外部形成、或在施用到治療部位后在原位形成。多糖在其施用前必須進行滅菌。由于活性水平和手術設備的復雜性質，在使用時進行滅菌并不實際。在這點上，雙組份系統的兩個組份的滅菌可以在組分的包裝階段中進行。然而，目前多糖的保質期穩定性是有限的。在水凝膠應用中所采用的現有多糖具有有限的保質期。例如，某些多糖受限于6個月或更低的保質期，并且，在一些情況下，受限于4個月或更低的保質期。

發明內容

如本公開所述，用于生物醫學應用的多糖的滅菌是較差保質期穩定性的主要原因之一。滅菌工藝通常采用電離輻射，例如E束輻射。輻射過程使得活的生物體(例如，細菌)中的DNA鏈斷裂，導致微生物死亡并呈現無菌產品。不幸的是，輻射具有對多糖有不利影響的傾向。因此，材料中可能形成大量基團，這可能最終導致斷鏈或鏈交聯。大部分基團具有非常短的半衰期，并因此可以快速衰減。該衰減將導致多糖分子量的降低。較低的分子量意味著對粘度不利地影響，并且因此更難以形成水凝膠。此外，一些長壽命的基團可能長時間被捕獲在多糖中，隨后改變材料的特性。長壽命的基團可以使得多糖隨時間進一步降解，并且可以引起交聯，獲得不可溶材料。

該公開涉及純化且滅菌的多糖，所述多糖呈現出與常規制備的用于生物醫學應用的多糖相比提高且延長的保質期。多糖在水合和交聯時形成用于許多生物醫學應用的水凝膠，包括但不限于：手術植入物，以及作為保護性涂層，或者在耳、鼻、喉、肢體和脊柱上的組織和結構上。在大多數實施方式中多糖的一致膠凝是期望的。水凝膠形成中的任何不一致可能對解決施用水凝膠的個體健康需要的所需生物醫學結果有負面影響。

通過從組合物中去除至少部分由于其形成過程而通常存在的雜質來制備多糖。水分含量的控制和相對于氧氣的有限暴露也有助于使得保質期更長。將材料干燥至水分含量為7重量％或更低。然后，在減氧環境下包裝多糖。將經包裝的多糖采用電離輻射進行滅菌工藝。該方法導致呈現出超越常規多糖的保質期得以改進的多糖。在某些實施方式中，多糖的保質期可以延伸到大于9個月、大于1年、甚至大于2年。

一方面，兩部分組合物采用本公開的純化且滅菌的多糖產生。因此，第一部分包含純化且滅菌的多糖，第二部分包含經滅菌的共反應物。兩個部分可以密封包裝提供。當水合時，兩部分可以混合，并且與另一部分反應以在身體組織或結構上形成薄的適形保護層。

所公開組合物可以與干燥(例如，粉末化或凍干)形式的含有多糖的部分一起包裝在多組分噴霧分配器中，在使用時或鄰近使用時進行水合，并且與其它滅菌共反應物部分快速混合，并在身體組織或身體結構上的所需目標區域進行施用或使用。當混合物通過噴霧涂布器(spray applicator)時，經混合的部分是流體(即，未膠凝的)，并且可以反應并最終形成凝膠(例如，在到達目標區域之后或在其幾分鐘之后)，或者可以在目標區域上時可以保持流體。

所公開的組合物、保護層和方法對于治療耳朵、鼻子或咽喉中的粘膜組織以及肢體或脊柱中的開口、凹陷、通道或關節特別有用。在一些實施方式中，所施用的組合物將不會從其噴涂的目標區域滴落或流出。通過采用多糖并使其與滅菌共混合物進行混合以形成低粘度或半粘性流體(而不是更粘稠的不可噴霧的凝膠)，可噴霧組合物可通過噴霧裝置以流體形式施與，施用到目標區域以形成流體或僅新近膠凝的保護層，并且基本上或完全保持在目標區域上。

附圖簡要說明

圖1是含有雜質水平的羧甲基脫乙酰幾丁質的¹H-NMR譜示意圖。