[發明專利]制備酚乙二胺二乙酸化合物的方法

有效

• 申請號: 201680033901.8
• 申請日: 2016-06-23
• 公開（公告）號: CN107709287B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: A·M·賴希魏因;H·J·戎岡;M·格魯特
• 申請（專利權）人: 阿克蘇諾貝爾化學品國際有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 肖威;劉金輝

本發明涉及一種制備N,N’?二(2?羥基芐基)乙二胺?N,N’?二乙酸及其鹽的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其鹽與苯酚在3?7的pH和低于60℃的溫度下的反應，其中反應混合物基于EDDA的摩爾量包含0.2?1.1摩爾當量的堿金屬離子。

本發明涉及一種制備酚乙二胺二乙酸化合物的方法和可由該方法獲得的酚乙二胺二乙酸化合物。

酚乙二胺二乙酸化合物是本領域所已知的。酚乙二胺二乙酸化合物的一個實例為N,N’-二(2-羥基芐基)乙二胺-N,N’-二乙酸，通常縮寫為HBED，然而更具體地，該分子為o,o-HBED。制備過程中也可形成異構體o,p-和p,p-HBED，然而其量要顯著更少。該分子的制備方法描述于若干文獻例如WO2009/037235和US3,632,637中。

WO2009/037235的方法包括用salan化合物對乙醛酸進行還原性胺化，其中salan化合物通過使乙二胺與水楊醛反應而制備，從而得到作為無水HCl固體分離的HBED，其隨后通過添加足夠的NaOH而轉化成高pH的鈉鹽溶液。然而，該反應需要相當多的步驟，其中的許多步驟相當復雜，且許多步驟需要高昂的成本。這些步驟尤其為濾出氫化催化劑，用需要安全措施的H₂實施，在升高的壓力下實施，并使用過量的乙醛酸和胺質子受體，這二者都需要在形成的HBED可以以結晶形式分離之前再循環。此外，為了制備HBED的鐵螯合物，必須將晶體再次溶解，然后其可與鐵陽離子接觸，然后再次以鐵螯合形式干燥。

US3,632,637的方法包括使乙二胺二乙酸與鄰乙酰氧基芐基鹵化物如溴化物或氯化物反應。

在J.G.Wilson，“phenolic analogues of aminocarboxylic acid ligands for^99mTc.II＊Synthesis and characterization of N,N’-ethylenebis[N-(o-hydroxybenzyl glycines)]ehbg”，Aust J Chem 1988，41，173-182中，描述了US3,632,637的上述方法是不希望，因為其具有形成樹脂狀聚合物副產物的缺點，從而尋找新的制備方法。該文獻引用了US2,967,196，從而提供了制備酚乙二胺二乙酸的其他方法。

US2,967,196公開了一種反應，其中將甲醛添加至乙二胺二乙酸在甲醇中的堿性溶液中，向其中添加對位取代的酚，例如對甲酚、對苯酚磺酸或對羥基苯甲酸。據披露這樣做是為了避免乙二胺二乙酸與鄰氯甲基衍生物反應，據說這是確保羥基終止于分子的乙二胺部分的鄰位的唯一方法。該文獻中的反應條件涉及回流條件，即較高的溫度，并且所述反應優選在8-10的堿性pH下進行。

J.G.Wilson的上述出版物也證實，出于US’196中對鄰位、對位的相同原因，美國專利2,967,196中所公開的反應對于未取代的酚是不成功的。

然而，本領域需要提供一種制備HBED及其衍生物的簡單方法，其中可使乙二胺二乙酸與甲醛和苯酚反應。

本發明現在提供一種制備N,N’-二(2-羥基芐基)乙二胺-N,N’-二乙酸及其鹽(HBED)的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其鹽(EDDA)和苯酚在3-7的pH和低于60℃的溫度下的反應，其中反應混合物基于EDDA的摩爾量包含0.2-1.1摩爾當量的堿金屬離子。

在本發明的方法范圍內，已發現可使用廉價的材料在有限數量的步驟內以良好的鄰位(相對于羥基)選擇性和高產物產率制備HBED，其中反應步驟易于控制，因為不涉及高度放熱的步驟，不需要施加高壓并且不使用危險的材料，其中pH控制相對簡單，且其中反應混合物由于是均勻的而在整個反應期間也容易處理。