[發明專利]短效苯基烷基胺鈣通道阻滯劑的高水溶性鹽及其應用

有效

• 申請號: 201680031696.1
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN107613970B
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 馬丁·P·馬圭爾
• 申請（專利權）人: 里程醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/277
• 分類號: A61K31/277;A61K31/185;A61K9/08;A61P25/06;A61P9/00;A61P9/06;A61P9/10;C07C255/37
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;李海霞

本發明包括令人驚訝的苯基烷基胺化合物的水溶性鹽，其是L型鈣通道的有效拮抗劑。包括本發明的鹽的水溶液配制用于鼻給予并提供用于治療穩定型心絞痛、偏頭痛、和心律失常如陣發性室上性心動過速的新的治療平臺。

背景技術

本發明涉及包括苯基烷基胺化合物的鹽，其呈現在水溶液中的驚人的高溶解度。本發明的鹽是證實的L型鈣通道的拮抗劑并提供新的治療平臺，用于治療心律失常如陣發性室上性心動過速、穩定型心絞痛、和偏頭痛。

心律失常

心律失常、或異常的心臟節律，是由對心臟異常刺激和傳導所造成的。正常心跳是通過竇房(SA)結加以調節，其中上述竇房(SA)結是包埋在靠近上腔靜脈的右心房內的細胞的集合。在健康的生理條件下，SA結自發地定期引發動作電位并將這些電化學信號從右心房傳播到左心房。通過電壓門控鈣通道，每個協調脈沖會誘導鈣離子(Ca²⁺)流入SA結的心肌細胞纖維，其最終使得心肌組織能夠收縮和將血液從心房排出進入心室。隨后此信號被傳播到房室(AV)結，其將動作電位傳播到左右心室。此信號觸發胞外鈣的流入，其反過來促進心室心肌細胞的收縮和血液自心臟的排出和進入循環。

這些事件的精確協調對于保持有規律的心跳是至關重要的，以及電化學傳導系統的異常活動會引起心律失常。具有突然發作和終止的復發性心律失常被指定為陣發性的。陣發性室上性心動過速(PSVT)的癥狀包括具有突然發作和終止的經常和陣發性心悸的發作(Blomstrom-Lundqvist et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,2003,42:1493-531)。構成PSVT的基礎的信號機制包括動作電位沿著輔助結的引發和傳播，其引起異常心肌細胞收縮，其干擾協調的心房到心室的血流。PSVT的最常見形式是AV結折返性心動過速(AVNRT)，其是一種紊亂，特征在于靠近AV結的傳導組織的發展。此組織形成被稱為折返回路的閉環，其使得動作電位能夠循環地而不是以線性方式通過心臟加以傳播。因此，患者體驗快速心悸和嚴重心率升高。心動過速的發作經常伴隨著血壓下降，其可以誘導頭暈或昏暈。據估計，在美國，PSVT影響大于1700萬可治療的患者，以及每年報道超過89,000新病例。引人注目地，許多這些患者并不呈現心血管疾病的其它體征。可以由各種因素來誘導PSVT的發作，包括身體和心理壓力、感染、貧血、月經、和妊娠(Lee等人,Curr.Probl.Cardiol.,2008,33:467-546)。

目前的治療方式

目前有幾種可用于PSVT患者的治療方法。然而，這些平臺一般都有若干缺陷，其中最主要的是侵襲性或低效率。在發作期間，患者可能常去急救室，用于立即干預，但這種策略僅提供暫時緩解。此類患者可能會貫穿他們的一生持續經歷心動過速的發作。患有PSVT的慢性發作的患者可以切除傳播異常動作電位的結纖維，以永久中斷構成不規則心肌細胞收縮的基礎的機制。這個過程通常需要將導管插入患者喉嚨以進入心臟，在這里將低壓電脈沖傳遞到異常信號組織。這個過程是高度侵入性的，并且患者常常害怕接受這種形式的治療。

可替換地，患有慢性PSVT的患者可以服用口服藥物來幫助減輕嚴重程度或降低心律失常發作的頻率。鈣通道阻滯劑代表這樣一類化合物，其在功能上非常適合于改善心動過速的癥狀，因為這些化合物能夠減少胞外鈣流入心肌細胞，其最終導致肌肉收縮。鈣通道拮抗劑的普遍實例包括維拉帕米和地爾硫卓(硫氮酮，diltiazem)，兩者是鈣流入的有效抑制劑并廣泛用來治療PSVT。然而，盡管這些療法被廣泛使用，但服用這些藥物的患者可能會繼續經歷心動過速發作。