[發明專利]抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗體和其用于診斷與治療癌癥的用途

在審

• 申請號: 201680030820.2
• 申請日: 2016-05-27
• 公開（公告）號: CN108025064A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 李雨青;楊沂淵;閻云
• 申請（專利權）人: 拉荷亞生技股份有限公司;臺灣泰福生技股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/30;G01N33/68;A61K38/45;G01N33/574;A61K47/68;A61K39/00
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 王田

本發明涉及抗GPC3抗體和其應用。本發明研究抗GPC3抗體對腫瘤生長、增殖、遷移的潛在抑制性影響和其診斷性與治療性目的的應用。

技術領域

本發明涉及用于診斷與治療癌癥的抗體。確切地說，本發明涉及抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3；GPC3)抗體和其在癌癥治療中的用途。

背景技術

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)為一種高度表達于HCC和一些其它人類癌癥(包括黑素瘤)中的細胞表面蛋白。GPC3基因編碼具有580種氨基酸的70-kDa前體核心蛋白，所述前體核心蛋白可通過弗林蛋白酶(furin)裂解生成40-kDa氨基(N)末端蛋白和30-kDa膜結合羧基(C)末端蛋白，所述蛋白具有兩個硫酸乙酰肝素(HS)聚糖鏈。已在哺乳動物中鑒別出六種磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC1-6)。所有磷脂酰肌醇蛋白聚糖均具有特征性結構。這些共同特征表明磷脂酰肌醇蛋白聚糖可具有相似三維(3D)結構。

還在HCC細胞中發現GPC3與FGF-2之間的相互作用(綠川,Y.(Midorikawa,Y.)等人,(2003).國際癌癥雜志(International journal of cancer Journal internationaldu cancer)103,455-465)。曾假設認為缺乏GPI錨定域的突變GPC3可阻斷Wnt信號傳導并且抑制Wnt依賴性腫瘤的生長。然而，我們無法排除可因其它因子(如通過HS鏈調節的肝素結合生長因子)的活性所致而抑制HCC生長的可能性。肝細胞癌(HCC)與膽管癌(CCA)為原發性肝癌的兩種主要形式。越來越多的證據支持GPC3為針對HCC的新型腫瘤標記。GPC3高度表達于HCC細胞系、HepG2、Hep3B、HT17、HuH6、HuH7和PLC/PRF中(宋,H.H.(Song,H.H.)等人,(2005).生物化學雜志(The Journal of biological chemistry)280,2116-2125)。此外，GPC3高度表達于HCC中(胡,H.C.(Hsu,H.C.),程,W.(Cheng,W.)和賴,P.L.(Lai,P.L.)(1997).癌癥研究(Cancer research)57,5179-5184)而并非CCA或正常肝臟組織中。GPC3還以較小程度表達于黑素瘤(中冢,T.(Nakatsura,T.)等人,(2004a).臨床癌癥研究：美國癌癥研究協會官方雜志(Clinical cancer research:an official journal of theAmerican Association for Cancer Research)10,6612-6621)、卵巢透明細胞癌(斯塔德爾曼,S.(Stadlmann,S.),居特(Gueth)等人,(2007).臨床癌癥研究：國際婦科病理學家協會官方雜志(Clinical cancer research:an official journal of the InternationalSociety of Gynecological Pathologists)26,341-344)、卵黃囊腫瘤(辛格,D.L(Zynger,D.L)等人,(2006).美國外科病理學雜志(The American journal of surgicalpathology)30,1570-1575)、神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、威爾姆斯氏腫瘤細胞(Wilms'tumor cell)和其它腫瘤中(鮑胡爾,D.(Baumhoer,D.),托尼羅(Tornillo)等人,(2008).美國臨床病理學雜志(American journal of clinical pathology)129,899-906；賽卡利,Z.(Saikali,Z.)和辛奈特,D.(Sinnett,D.)(2000).國際癌癥雜志(International journalof cancer Journal international du cancer)89,418-422)。另一方面，GPC3沉默于乳癌、間皮瘤、上皮卵巢癌和肺腺癌中。當使用抗人類GPC3(殘基303-464)而產生的兔多克隆抗體時，在大于70％的HCC腫瘤而非正常肝臟組織中發現GPC3蛋白表達(中冢,T.(Nakatsura,T.)等人,(2003).生物化學與生物物理研究通訊(Biochemical andbiophysical research communications)306,16-25)。由于發現GPC3陽性HCC患者的存活率比GPC3陰性HCC患者明顯低5年，因此GPC3表達與HCC中的不良預后相關(白川,H.(Shirakawa,H.)等人(2009).癌癥科學(Cancer science)100,1403-1407)。由于GPC3顯示出在HCC中的高表達，因此其具有作為腫瘤特異性療法的有前景目標的可能性。此外，因為可在一些患有GPC3陽性癌癥的患者的血液中檢測到少量GPC3(卡普羅,M.(Capurro,M.)等人,(2003).胃腸病學(Gastroenterology)125,89-97；黑波,Y.(Hippo,Y.)等人,(2004).癌癥研究(Cancer research)64,2418-2423)，因此測量血液中的GPC3可作為追蹤這些患者的病程的適用性診斷。