[發明專利]用于制備多糖的工藝

有效

• 申請號: 201680028390.0
• 申請日: 2016-05-18
• 公開（公告）號: CN107636021B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 洛倫佐·德費拉;埃托雷·阿米拉蒂;西蒙娜·安德里亞西;莫羅·安尼巴爾迪;盧卡·曼德里;芭芭拉·平托;菲利斯·斯特拉夸盧西
• 申請（專利權）人: 凱米股份公司
• 主分類號: C08B37/14
• 分類號: C08B37/14;A61K31/737
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

本發明涉及用于制備多糖的工藝，所述多糖包含經由β1,4糖苷鍵連接在一起的式(III)的D?木糖單元，其中R₁是氫或乙酰基，R₂是氫、乙酰基或4?O?甲基葡萄糖醛酸單元，其中，當R₂是4?O?甲基葡萄糖醛酸單元時，在相同的糖單元上的R₁基團被定義為G，其中G是氫或乙酰基，并且其中在此類多糖的還原端處的糖單元是木糖、來蘇糖或木酮糖，所述工藝包括以下步驟：使從山毛櫸木中提取的木聚糖選擇性脫乙酰；和使在該步驟中獲得的選擇性脫乙酰的木聚糖異構化，或所述工藝包括以下步驟：使從山毛櫸木中提取的木聚糖異構化；和使在該步驟中獲得的異構化的木聚糖選擇性脫乙酰。該工藝對于用于藥學用途的戊聚糖多硫酸酯或其藥學上可接受的鹽的制備是有用的。

描述

多糖廣泛存在于天然產物中并且顯現出對于醫藥用途越來越有吸引力的興趣的若干且有用的生物化學性質。

作為實例，一些多糖作為免疫調節劑或鎮咳劑的性質是若干科學報告的主題。

特定結構要素如支化、乙酰基基團和稀有糖單元(rare sugar unit)的存在可能對這些多糖和能夠從其合成的衍生物的生物化學性質以及潛在的藥理學性質產生影響。

在這樣的衍生物中，戊聚糖多硫酸酯(pentosanpolysulfate)具有特別的重要性。

若干藥物產品包含戊聚糖多硫酸酯或其鹽作為活性成分。作為實例，在美國被批準用于治療間質性膀胱炎，是具有高硫酸化程度以及4000-6000道爾頓的分子量的戊聚糖多硫酸酯鈉。

從結構的角度看，戊聚糖多硫酸酯被描述為硫酸化的多糖鏈的復合混合物(complex mixture)，所述硫酸化的多糖鏈具有硫酸化的β-(1→4)-D-吡喃木糖(在下文中，木糖單元)作為最多再現的重復單元。

還存在被鍵合至木糖單元的2位的硫酸化的4-O-甲基α-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸單元(在下文中，甲基葡萄糖醛酸單元)。

如在科技文獻中報告的戊聚糖多硫酸酯或其鹽的結構式在式(I)中描述：

其中Z代表-SO₃Y，并且Y是選自由H和藥學上可接受的陽離子例如鈉或鈣組成的組的至少一個成員。

戊聚糖多硫酸酯是半合成的產物，其可以通過用硫酸化劑例如氯磺酸或磺酰氯處理從山毛櫸木或其他植物源提取的木聚糖來獲得。在硫酸化之后，戊聚糖多硫酸酯通常用氫氧化鈉處理以得到對應的鈉鹽。

戊聚糖多硫酸酯在US2689848中被公開。所述專利公開了用于生產戊聚糖多硫酸酯的工藝，該工藝包括在吡啶的存在下用氯磺酸處理木聚糖以獲得木聚糖的硫酸酯鹽，然后在酸性或中性含水介質中氧化性解聚以獲得解聚的產物，將該產物滲析并且分餾以獲得期望的產物。然而，所述工藝不提供具有期望的分子量分布的最終產物。此外，所述工藝是冗長的、昂貴的并且以低收率提供戊聚糖多硫酸酯。

WO2008107906公開了用于類似地生產戊聚糖多硫酸酯鈉的工藝，該工藝包括使用納濾膜系統用于純化粗制的解聚的戊聚糖多硫酸酯。

制造工藝的不同可以導致戊聚糖多硫酸酯的分子差異，例如支化、硫酸化程度、硫酸根基團在多糖鏈上的位置以及平均分子量。

眾所周知，硫酸化的碳水化合物的臨床功效可以受所述差異影響，所述差異為例如-SO₃-基團的類型和位置。因此，意識到對完全地控制和表征分子的需求。