[發明專利]依替福辛的氘化類似物、其衍生物及它們的用途

有效

• 申請號: 201680028306.5
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN107530323B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 奧利維爾·達斯
• 申請（專利權）人: 加巴療法股份有限公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/535;A61K31/536
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 魏彥

本發明涉及式I的依替福辛的氘化類似物、其溶劑化物、前藥和藥物學上可接受的鹽，并涉及其制備方法和用途，以及涉及藥物組合物。簡言之，本發明總體涉及依替福辛的氘化類似物以及其制備方法和用途，并涉及含有該氘化類似物的藥物組合物。

交叉引用和相關申請

本申請要求于2015年3月20日提交的美國臨時申請序列號62/135,979的優先權，其通過引用將其全部并入。

背景技術

藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)性質是任何藥物的重要特性，并可以意味著以下方面之間的區別：一方面是安全且有效的藥物，另一方面是臨床和商業上的失敗。盡管藥物制劑技術(以及藥物偶聯物或前藥)的最新進展已提供了在有限的案例中改善ADME的某些能力，但是潛在的ADME問題仍然是臨床試驗中藥物失敗的主要原因。目前已被批準的藥物和候選藥物常見的ADME問題是代謝快。在體外和臨床前測試中以其他方式高度有效的候選藥物從身體過快地被代謝并清除，從而產生極少藥理作用或沒有藥理作用。為克服代謝快而做出的“暫時救急式的(Band Aid)”努力包括：以非常高的水平給藥或者非常頻繁地給藥。針對代謝快的這兩種解決方案都有問題，包括：藥物副作用增加、對毒性代謝物的暴露增加以及由于頻率而使病人的服藥依從性降低。

在有限的案例中，已使用代謝抑制劑來改善特定藥物的特性(參見Kempf,D.等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,41(3),第654頁(1997)；Wang,L.等人,Clinical Pharmacology and Therapeutics,56(6Pt.1),第659頁(1994))。然而，這種策略沒有被廣泛使用，并且可能導致嚴重的有害副作用以及不期望的藥物間(drug-drug，藥物-藥物)相互作用。

化學家對藥物結構的優化通常涉及用以改善生物活性和/或代謝性質的結構修飾的迭代過程。然而，由于為停止或減緩生物降解過程而進行的針對期望的藥效團結構的顯著結構修飾，更好的代謝屬性往往以犧牲生物效價和療效為代價來實現。一種改善藥物代謝屬性而不實質改變生物效價和療效的潛在策略是將一個或多個氫原子用氘來置換(取代)，從而減緩細胞色素P450介導的代謝。氘是氫的同位素，其在其原子核中含有額外的中子，并且是安全、穩定和無放射性的。由于氘相比于氫的質量有所增加，碳和氘之間的鍵與氫和碳之間的鍵相比具有更高的能量(更強)，且可以降低代謝反應速率。降低的代謝反應速率可以有利地影響分子的ADME性質，產生效價、療效、安全性和耐藥性改善。氘的其他物理特性與氫基本相同，并且不被認為會對含有氘置換的分子具有生物學影響。

在近四十年來，只有少量的利用氘取代來改善代謝的藥物被批準(參見Blake,M.等人,J.Pharm.Sci.,64,第367頁(1975)；Foster,A.Adv.Drug Res.,14,第1頁(1985)；Kushner,D.等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第79頁(1999)；Fisher M.等人,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,9,第101頁(2006))。然而，將氫置換為氘在代謝速率上的結果尚是不可預測的，并導致多變的結果。在某些情況下，氘化化合物具有降低的體內代謝清除率(clearance)，但對于其他情況，清除率(clearance rate)沒有變化，而對于再其他情況，卻出乎預料地顯示出代謝清除率增加。這種可變性使ADME專家質疑或拒絕將氘置換作為用于降低代謝速率(metabolic rate)的策略性藥物設計修飾(參見Foster和Fisher)。