[發明專利]用于抑制因子XII的基因表達的組合物和方法

有效

• 申請號: 201680027422.5
• 申請日: 2016-03-16
• 公開（公告）號: CN108064313B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: S·B·坎納;D·L·路易斯;D·H·維基菲爾德;L·埃爾米達
• 申請（專利權）人: 箭頭藥業股份有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;A61K47/42;A61P7/10;A61P9/00;A61P7/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳揚揚;錢文宇

公開了用于通過RNA干擾機制抑制因子XII(F12)基因表達的RNA干擾(RNAi)引發劑。也公開了包含一種或多種F12 RNAi引發劑與一種或多種能夠向肝細胞遞送RNAi引發劑的賦形劑的藥物組合物。向肝細胞體內遞送F12 RNAi引發劑提供了對F12基因表達的抑制和對血管性水腫，包括遺傳性血管性水腫(HAE)、靜脈血栓栓塞(VTE)和與血管性水腫相關的疾病的治療。

背景技術

因子XII，一種主要在肝臟中表達并在血液中發現的絲氨酸蛋白酶，在內源性凝血途徑和激肽-激肽釋放酶系統中有雙重功能。激肽-激肽釋放酶系統在炎癥、血壓控制、凝血和疼痛中起作用。因子XII的活性形式(也稱為FXII、FC12或哈格曼因子)同時切割凝血級聯中的因子XI和激肽-激肽釋放酶系統中的前激肽釋放酶，分別產生活性形式的FXI和激肽釋放酶。

完全失去F12的患者沒有出血紊亂。另外，由于基因敲除缺少F12的小鼠被保護免于血栓形成(Renne等，JEM 2005，202∶271-281)。也在F12-抑制性抗體處理的小鼠、兔和靈長類中觀察到F12消耗的血栓保護效果(Larsson等，ScienceTransMed，20146∶22ra17)。血栓栓塞事件的現有治療靶向了凝血途徑中下游的酶，這些酶對于通過形成纖維蛋白控制損傷相關的失血而言是關鍵的，并且因此，用這些試劑治療對潛在的威脅生命的出血帶來負面影響。

遺傳性血管性水腫(HAE)是一種罕見的疾病，其特征是嚴重腫脹的重復發作。身體出現腫脹的最常見區域是四肢、臉、腸道和氣道。發作可能是自發的或者可由物理傷口或應激誘導。喉(氣道)水中可能是威脅生命的，因為其可能造成窒息致死。

大部分的HAE治療選項是用于在發作時給予，聚焦于C1INH替代、抑制激肽釋放酶、或通過緩激肽2受體信號傳導。當前，唯一的長期預防性治療是C1INH替代療法。因為血栓形成(包括靜脈血栓栓塞，VTE)和血管性水腫被認為通過它們相應途徑的過度活化信號傳導而發生，所以抑制F12基因表達可用于預防兩種類型的病癥。

發明內容

本文描述了用于抑制F12基因的體內表達的F12 RNA干擾(RNAi)引發劑及其組合物。本文所述的F12 RNAi引發劑可用于治療由激肽-激肽釋放酶和固有凝血途徑的過度活化導致的疾病，如HAE和血栓形成。

本文描述了能夠選擇性并高效降低F12表達的因子XII(也稱為因子12，F12或哈格曼因子)基因特異性RNA干擾(RNAi)引發劑分子(也稱為RNAi劑，RNAi引發劑，或引發劑)。使用所述的F12 RNAi引發劑可用于治療性處理與血管性水腫相關的疾病的方法，包括但不限于：遺傳性血管性水腫(HAE)、獲得性血管性水腫(AAE)、ACE抑制劑相關血管性水腫、變應性血管性水腫、非組胺能類出血性水腫(INAE)、特發性血管性水腫、栓塞形成、靜脈血栓栓塞(VTE)、血栓性閉塞性疾病、圍手術期靜脈閉塞性疾病預防。使用所述的F12 RNAi引發劑還提供了治療和預防靜脈閉塞性疾病如深靜脈血栓形成或肺栓塞，以及治療或預防動脈血栓栓塞疾病的方法。這類方法包括向對象，例如，人或動物對象給予本文所述的F12 RNAi引發劑。

本文描述了用于抑制人F12基因表達的RNAi引發劑(F12 RNAi引發劑)。各RNAi引發劑包括至少正義鏈和反義鏈。正義鏈和反義鏈可以是互相部分、基本或完全互補的。本文所述的RNAi引發劑正義和反義鏈的長度各自可以是16-30個核苷酸。在一些實施方式中，正義和反義鏈的長度各自可以是17-26個核苷酸。正義和反義鏈的長度可以相同或不同。在一些實施方式中，正義和反義鏈的長度各自可以都是26個核苷酸。在其他實施方式中，正義鏈的長度是約23個核苷酸，而反義鏈的長度是約21個核苷酸。在一些實施方式中，正義和反義鏈的長度是17個核苷酸。本文所述的RNAi引發劑在遞送至表達F12基因的細胞后，抑制F12基因在體外或體內的表達。