[發明專利]用于治療細菌感染的組合物和方法

在審

• 申請號: 201680027326.0
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN107847510A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: D.J.哈賽特
• 申請（專利權）人: 辛辛那提大學
• 主分類號: A61K31/7036
• 分類號: A61K31/7036;A61K33/00;A61K31/198;C07H15/234
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃登高,羅文鋒

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年3月11日提交的美國臨時專利申請62/131,422的權益，其內容通過引用以其整體并入本文。

發明領域

本發明涉及用于治療細菌感染的組合物和其使用方法。更具體地，本發明涉及包含酸化亞硝酸鹽與鐵螯合劑和抗生素的組合的組合物，以及其用于治療細菌感染的方法。

發明背景

細菌感染通常與許多疾病和病癥有關。一些細菌形成高度組織化和獨特結構化的群落，稱為生物膜，并且認為生物膜的結構和生物膜細菌改變的生理學允許細菌抵抗常規的一線抗生素和/或人吞噬細胞。一種這樣的生物膜-形成細菌是綠膿假單胞菌。綠膿假單胞菌(PA或P. aeruginosa)是一種革蘭氏陰性細菌，其很少在健康受試者中引起疾病，但它是一種占優勢的機會性病原體，不利地影響疾病例如囊性纖維化(CF)或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。PA也是在加強監護病房(ICU)中觀察到的最常見病原體之一(Jarvis, W. R.等, 1992, J. Antimicrob. Chemother. 29(a supp.):19-24)。已報道PA感染的死亡率高達50%。

令人感興趣的是，文獻中有可靠的證據表明至少在CF受試者中，一些PA群體微需氧生長(Alvarez-Ortega C和Harwood CS. 2007 Mol Microbiol 65:153-165.)，或在最深的粘液袋中厭氧生長(Worlitzsch D,等2002. J. Clin. Invest. 109:317-325；Yoon SS等2002.. Dev Cell 3:593-603；Hassett DJ等2002. Adv Drug Deliv Rev 54:1425-1443；Hassett DJ等2004, In, Strict and Facultative Anaerobes: Medical and Environmental Aspects:87-108)。

因此需要用于治療細菌感染的新的治療方法。特別重要的是洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)和金黃色葡萄球菌(S. aureus)感染，和更特別是CF或COPD患者中的綠膿假單胞菌感染，但也需要其它革蘭氏陰性細菌感染的新的治療方法。

發明簡述

本發明涉及用于治療細菌感染的組合物和其使用方法，其中所述組合物包含酸化亞硝酸鹽與鐵螯合劑和抗生素的組合。本發明的組合物有效治療細菌感染，具有最小至沒有副作用。令人驚訝地，這三種試劑的組合具有協同效果，其有利地允許較低劑量的一種或多種活性劑(例如，抗生素)。

在第一方面，本發明提供了包含治療有效量的酸化亞硝酸鹽(A-NO₂^-)、鐵螯合劑和抗生素劑的組合物。

在一個實施方案中，所述組合物包含酸化亞硝酸鹽(A-NO₂^-)、鐵螯合劑(C)和抗生素劑(Ab)，其中A-NO₂^-、C和Ab以約10-600:1-100:0.01-6000、約30-600:1-100:0.01-6000、約30:1:0.01、約300:1:0.01、約600:1:0.01、約30:10:0.01、約30:100:0.01、約30:1:0.1、約30:1:1、約30:1:10、約30:10:100、約30:10:1000或約30:10:6000的比率(A-NO₂^-:C:Ab)提供。

在一個實施方案中，A-NO₂^-的治療有效量為約5-約300 mM、約5-約200 mM、約5-約100 mM、約10-約300 mM、約10-約200 mM、約10-約100 mM、約15-約300 mM、約15-約200 mM或約15-約100 mM。

在一個實施方案中，A-NO₂^-的治療有效量為約5-約50 mM、約5-約40 mM、約5-約30 mM、約5-約20 mM或約5-約10 mM。

在一個實施方案中，A-NO₂^-的治療有效量為約10-約50 mM、約10-約40 mM、約10-約30 mM或約10-約20 mM。