[發(fā)明專(zhuān)利]1?((2R,4R)?2?(1H?苯并[d]咪唑?2?基)?1?甲基哌啶?4?基)?3?(4?氰基苯基)脲馬來(lái)酸鹽的晶形

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680023699.0
• 申請(qǐng)日: 2016-04-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107531667A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E·C·漢森;C·S·西德克
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 輝瑞公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 永新專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司72002
• 代理人: 張曉威

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲馬來(lái)酸鹽的晶形，并涉及其藥物組合物，涉及用于制備和分離這樣的晶形和組合物的中間體和方法，并涉及在治療哺乳動(dòng)物(特別是人類(lèi))的異常細(xì)胞生長(zhǎng)中使用這樣的晶形和組合物的方法。

背景技術(shù)

1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲的單馬來(lái)酸鹽具有下式(I)的結(jié)構(gòu)：

如WHO Drug Information,第29卷,第1期,第89頁(yè)(2015)中所述，指定化合物1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲(PF-04449913)的國(guó)際非專(zhuān)利名稱(chēng)(International Nonproprietary Name；INN)為格拉斯吉布(glasdegib)，參考可供替代的化學(xué)名稱(chēng)N-[(2R,4R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-N'-(4-氰基苯基)脲。式(I)的馬來(lái)酸鹽在本文中亦可稱(chēng)為1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲馬來(lái)酸鹽或格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽。

格拉斯吉布鹽酸鹽的制備描述于以WO 2009/004427公開(kāi)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/IB2008/001575中，以及美國(guó)專(zhuān)利第8,148,401號(hào)和第8,431,597號(hào)中，它們各自的內(nèi)容以其整體援引加入本文中。

格拉斯吉布為平滑受體(smoothened receptor，Smo)的抑制劑，該受體是hedgehog(Hh)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分，該途徑為多種人類(lèi)癌癥(特別是惡性血液病，包括急性髓性白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、骨髓纖維化(MF)和骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS))中的潛在治療靶點(diǎn)。格拉斯吉布的發(fā)現(xiàn)及其二鹽酸鹽單水合物的制備已由Munchhof等人(Med.Chem.,Lett,2012,3:106-111)描述。用于不對(duì)稱(chēng)合成格拉斯吉布的方法已由Peng等人(Org.Lett.,2014,16:860-863)描述。

本發(fā)明提供結(jié)晶格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽，其具有改良的特性，如儲(chǔ)存時(shí)的改良的化學(xué)穩(wěn)定和和熱穩(wěn)定性，以及降低的吸濕性，同時(shí)保持化學(xué)穩(wěn)定性和對(duì)映體穩(wěn)定性。

本發(fā)明還提供結(jié)晶格拉斯吉布咪唑復(fù)合物(1:1)和結(jié)晶格拉斯吉布(S)-扁桃酸鹽，其可用于以高收率和高化學(xué)純度制備格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽及其他鹽。

發(fā)明內(nèi)容

下述各實(shí)施方案可與本文所述的任何其他實(shí)施方案組合，所述任何其他實(shí)施方案與其所組合的實(shí)施方案不矛盾。

在一方面，本發(fā)明提供格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽的晶形。在特定的方面，如本文進(jìn)一步描述，本發(fā)明提供結(jié)晶格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽(形式1)。

在本發(fā)明各方面的特定實(shí)施方案中，結(jié)晶格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽(形式1)藉由以下方法中的一種或多種來(lái)表征：(1)粉末X射線衍射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光譜法(cm^-1)；或(3)¹³C固態(tài)NMR波譜法(ppm)。

在另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶格拉斯吉布馬來(lái)酸鹽(形式1)，其藉由具有以下各項(xiàng)來(lái)表征：

(1)粉末X射線衍射(PXRD)圖(2θ)，其包括：(a)選自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或五個(gè)以上峰；(b)選自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的特征峰的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)峰；或(c)2θ值與圖1中所示基本相同的峰；或

(2)拉曼光譜，其包括：(a)選自表2中以cm^-1±2cm^-1表示的值的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或五個(gè)以上波數(shù)(cm^-1)值；(b)選自表2中以cm^-1±2cm^-1表示的特征值的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或五個(gè)以上波數(shù)(cm^-1)值；或(c)與圖2中所示基本相同的波數(shù)(cm^-1)值；或