[發明專利]酰化胰高血糖素類似物

有效

• 申請號: 201680021972.6
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN107636010B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 迪特·里貝爾;雅各布·林德·托爾博爾格;迪特爾·沃爾夫岡·漢普雷希特;萊奧·托馬斯
• 申請（專利權）人: 西蘭制藥公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;尹玉峰

本發明提供了用于治療肥胖和超重、糖尿病及其他相關代謝疾病的材料和方法。特別地，本發明提供了在這樣的方法中有效的新的酰化胰高血糖素類似物肽。所述肽可通過具有與人胰高血糖素相比提高的對GLP?1受體的選擇性來介導其作用。

技術領域

本發明涉及酰化胰高血糖素類似物及其例如在治療肥胖和超重、糖尿病及其他代謝疾病中的醫療用途。

背景技術

前胰高血糖素原(pre-proglucagon)是158個氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異性加工而形成大量結構上相關的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(glucagon，Glu)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)和胃泌酸調節素(oxyntomodulin，OXM)。這些分子參與廣泛的多種生理功能，包括葡萄糖內穩態、胰島素分泌、胃排空和腸生長，以及食物攝取調節。

胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應于前胰高血糖素原的53位至81位氨基酸。胃泌酸調節素(OXM)是37個氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29個氨基酸序列和八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82位至89位氨基酸，被稱為“間插肽1(interveningpeptide 1)”或IP-1)。GLP-1的主要生物學活性片段以30個氨基酸產生，其是對應于前胰高血糖素原的98位至127位氨基酸的C端酰胺化肽。

胰高血糖素幫助維持血液中的葡萄糖水平，這通過與肝細胞上的胰高血糖素受體結合并經由糖原分解而使肝釋放以糖原形式儲存的葡萄糖來實現。隨著這些儲存的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生作用合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖釋放到血液中，從而防止發生低血糖。

GLP-1通過提高葡萄糖刺激的胰島素分泌來降低升高的血糖水平，并且主要通過降低食物攝取來促進體重減輕。

OXM響應于食物攝入并且與膳食的卡路里含量成比例地釋放到血液中。已顯示OXM在人中抑制食欲并抑制食物攝取(Cohen等，Journal of Endocrinology and Metabolism，88，4696-4701，2003；WO 2003/022304)。除與GLP-1類似的那些食欲抑制作用以外，OXM還必定通過另外的機制來影響體重，因為經胃泌酸調節素處理的大鼠與經對飼(pair-fed)的大鼠相比顯示出更低的體重增長(Bloom，Endocrinology 2004，145，2687)。用OXM處理肥胖的嚙齒類動物還提高其葡萄糖耐量(Parlevliet等，Am J Physiol Endocrinol Metab，294，E142-7，2008)并抑制體重增長(WO2003/022304)。

OXM活化胰高血糖素受體和GLP-1受體二者，其對于胰高血糖素受體具有比GLP-1受體高兩倍的效力，但是比天然胰高血糖素和GLP-1對于其各自受體的效力低。人胰高血糖素也能夠活化這兩種受體，但對胰高血糖素受體比GLP-1受體有更強的偏好。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受體。胃泌酸調節素的作用機制還不是很清楚。特別是不知道該激素的一些肝外作用是通過GLP-1受體和胰高血糖素受體介導，還是通過一種或更多種尚未鑒定出的受體介導。

已顯示，另一些肽結合并活化胰高血糖素受體和GLP-1受體二者(Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，并且抑制體重增長和減少食物攝取(參見，例如WO 2006/134340、WO2007/100535、WO 2008/10101、WO 2008/152403、WO 2009/155257、WO2009/155258、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195、PCT/EP2014/072294和PCT/EP2014/072293)。