[發明專利]二聚膠原雜交肽和使用方法

有效

• 申請號: 201680019122.2
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107530454B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: J·凱斯勒;S·M·于;李旸
• 申請（專利權）人: 猶他大學研究基金會
• 主分類號: A61K49/14
• 分類號: A61K49/14;A61K49/00;C07K14/78
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;張廣育

公開的是包含活性劑、間隔部分和二聚膠原雜交肽的肽綴合物，所述二聚膠原雜交肽包含第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽、接頭以及分支點，其中所述第一膠原雜交肽和所述第二膠原雜交肽包含具有至少(GXY)n的序列，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3與12之間的任何數目。也公開的是檢測樣品中的變性膠原的方法，其包括使包含任一種所公開肽綴合物的組合物與樣品接觸，其中活性劑包括治療劑，以及檢測所述肽綴合物與變性膠原的結合的存在或不存在，結合的存在指示在所述樣品中變性膠原的存在。也公開的是治療涉及膠原損壞的疾病或損傷的方法，其包括向患有涉及膠原損壞的疾病或損傷的受試者施用任一種所公開肽綴合物。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年1月30日提交的美國臨時申請號62/125,756的權益，并且所述美國臨時申請據此以引用的方式整體并入本文。

關于聯邦資助研究的聲明

本發明根據由NIAMS/NIH授予的R01-AR060484和R21-AR065124以及由DOD授予的W81XWH-12-1-0555在政府資助下完成。政府享有本發明的某些權利。

對序列表的引用

以創建于2015年1月29日，并且具有71,153字節的大小，名為“21101_0325P1_Sequence_Listing.txt”的文本文件形式在2015年1月29日提交的序列表依據37C.F.R.§1.52(e)(5)據此以引用的方式并入本文。

背景

膠原是哺乳動物中最豐富的蛋白質，構成在身體內表達的所有蛋白質的約三分之一，并且是細胞外基質(ECM)的主要組分。已顯示膠原的缺陷與許多病理性狀況相關聯，包括遺傳疾病、關節炎、骨質疏松、癌性腫瘤以及甚至對肌肉骨骼組織的損傷。盡管膠原重塑發生在發育和正常組織維持期間，但過度重塑活性見于許多所述疾病狀態下。在膠原重塑期間，天然膠原三螺旋由蛋白水解酶或由機械應力達成變性和降解，這使單鏈膠原暴露于周圍ECM。

需要的是用于檢測降解膠原的組合物和方法以及使活性劑靶向降解膠原的方法。

簡述

公開的是包含活性劑、間隔部分和二聚膠原雜交肽的肽綴合物，所述二聚膠原雜交肽包含第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽、接頭以及分支點，其中所述第一膠原雜交肽和所述第二膠原雜交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3與12之間的任何數目。在一些情況下，第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽可相同。在一些情況下，第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽不同。

公開的是包含活性劑、間隔部分和二聚膠原雜交肽的肽綴合物，所述二聚膠原雜交肽包含第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽、接頭以及分支點，其中所述第一膠原雜交肽和所述第二膠原雜交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3與12之間的任何數目，其中X可為脯氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。在一些情況下，Y可為經修飾脯氨酸、賴氨酸或精氨酸。舉例來說，經修飾脯氨酸可為羥基脯氨酸或氟代脯氨酸。在一些情況下，甘氨酸可被修飾為氮雜甘氨酸。在一些情況下，可存在多個氮雜甘氨酸。

公開的是包含活性劑、間隔部分和二聚膠原雜交肽的肽綴合物，所述二聚膠原雜交肽包含第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽、接頭以及分支點，其中所述第一膠原雜交肽和所述第二膠原雜交肽包含具有至少(GXY)n的序列(SEQ ID NO:1-10)，其中G是甘氨酸，其中X和Y是任何氨基酸，并且其中n是在3與12之間的任何數目，其中所述接頭可在所述膠原雜交肽與所述分支點之間。在一些情況下，可存在至少兩個接頭。在一些情況下，接頭和分支點可在第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽的C末端。在一些情況下，接頭和分支點可在第一膠原雜交肽和第二膠原雜交肽的N末端。