[發明專利]作為藥物的生物降解性聚合物內均質化系統的智能聚合物系統

在審

• 申請號: 201680019013.0
• 申請日: 2016-03-28
• 公開（公告）號: CN107427470A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 丁炯一;董藍心
• 申請（專利權）人: 諸必克株式會社
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/00;A61K47/69
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 宋融冰

技術領域

本發明涉及作為藥物的生物降解性聚合物內均質化系統的智能聚合物系統。

背景技術

藥物中的脂溶性藥物因對細胞脂質膜的高滲透性(1)使藥物的吸收及代謝增加，顯示出高的治療率，因此在對藥物開發方面引起了極大的關注(2)。然而，為了提高脂溶性藥物的生物利用率，首先將脂溶性藥物溶解于適當的溶劑才能使用。脂溶性藥物的40％因沒有適當的溶劑及藥物傳遞系統而未能進入醫藥市場(3、4)。為了增加這種脂溶性藥物的溶解度，最廣泛使用的方法為使用有機溶劑，但是存在基于有機溶劑的生物學安全性問題及多種有害副作用(5)。由于這些問題，要求不使用溶劑的同時可以安全地傳遞多種種類的脂溶性藥物的非溶劑藥物傳遞系統(non-solvent drug delivery system，DDS)。

非溶劑傳遞系統是指即使不使用與粗粉(crude powder)形態的脂溶性藥物有關的可溶性溶劑也可傳遞藥物的系統。目前為止，粗粉形態的脂溶性藥物通過外科手術向經皮傳遞(8)或可利用高壓粉噴射機構而適用于鼻腔藥物傳遞(nasal delivery)(9)。這種鼻腔藥物傳遞系統很難調節所噴射出的藥物容量(10)，由于通過鼻腔反復吸收藥物而引起氣道過敏癥及感染(11)，因此難以用作用于傳遞脂溶性藥物的普通方法。口服脂溶性藥物傳遞可以克服所述的鼻腔藥物傳遞的局限，但是，由于在肝中進行首過代謝(first pass metabolism)，因此藥物的生物學利用可能性下降。基于這些現象，在如下方面中，經皮藥物傳遞系統為使脂溶性藥物的有效的藥物傳遞的途徑：(i)容易調節藥物容量(12)、(ii)可減少逆反應(adverse reaction)(13)、(iii)可避免代謝首過代謝效應(first pass metabolism effect)。然而，在不對粉末形態脂溶性藥物進行可溶化的情況下，難以實現通過皮膚屏障來傳遞粉末形態脂溶性藥物。因此，本發明人開發了不使用與粗粉形態的脂溶性藥物有關的可溶性溶劑而可以將脂溶性藥物溶解于高分子內的智能聚合物系統(Smart Polymer System，SPS)，并利用智能聚合物系統制備生物降解性微針(biodegradable microneedle)，由此開發了可克服皮膚屏障并傳遞粉末形態脂溶性藥物的經皮藥物傳遞系統。

利用生物降解性聚合物的本發明的藥物傳遞系統中不需要用于溶解脂溶性藥物的溶劑，因此不限于溶劑且可廣泛使用于多種脂溶性藥物傳遞，作為藥物傳遞機構，可通過使用如在皮膚屏障形成裂痕并通過皮膚膜擴散藥物的生物降解性微針等，來用作克服口服及鼻腔藥物傳遞的局限的新的脂溶性藥物傳遞系統。

在整個本說明書中參照多篇論文及專利文獻并對其引用的內容進行了標記。所引用的論文及專利文獻的公開全部內容并入本說明書中作為參照，用于更明確說明本發明所述技術領域的水平及本發明的內容。

發明內容

技術問題

本發明提供經皮藥物傳遞用粘性組合物，其特征在于，包含由藥物及生物降解性聚合物的組合形成的膠體粒子，上述生物降解性聚合物包含第一雙親媒性聚合物。

然而，本發明所要解決的技術問題并不限定于以上提及的問題，本技術領域的技術人員可以從以下描述中清楚地理解未提及的另一問題。

解決問題的方案

經皮藥物傳遞用粘性組合物

在本發明的一實施方式中，本發明提供經皮藥物傳遞用粘性組合物，其特征在于，包含由藥物及生物降解性聚合物的組合形成的膠體粒子，上述生物降解性聚合物包含第一雙親媒性聚合物。

本發明人為了開發脂溶性藥物等多種藥物的安全且有效的經皮傳遞方法而努力研究的結果，本發明人首次開發了可利用由包含雙親媒性聚合物的生物降解性聚合物[例如，透明質酸(Hyaluronic acid，HA)及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)的組合]形成的“智能聚合物系統”來使粉末形態的藥物均質化的方法，在通過適用此技術制備的微針的情況下，確認到，不限于藥物本身是否為脂溶性/水溶性、分子量，且即使不使用額外的可溶性溶劑也能夠以高效率對多種藥物進行經皮傳遞。通過智能聚合物系統來實現粉末形態藥物的均質化并減小粒子大小，可利用用于進行經皮藥物傳遞的微針均勻地裝載粉末形態藥物。這種粉末形態藥物的經皮藥物傳遞系統由本發明人首次提出。