[發(fā)明專利]用于生產(chǎn)1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680018591.2
• 申請(qǐng)日: 2016-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN107406386B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 三宅將仁;朝比奈彩;岡田崇宏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大塚制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D211/46
• 分類號(hào): C07D211/46
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 魯雯雯;金龍河

本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)1?(4?羥基苯基)?4?(4?三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽的方法，該方法包括加熱氫醌和4?(4?三氟甲氧基苯氧基)哌啶的步驟。這種方法可以按工業(yè)上有利的方式來生產(chǎn)1?(4?羥基苯基)?4?(4?三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽的方法、及其用途。

背景技術(shù)

1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶及其鹽是可用作合成多種藥物組合物(優(yōu)選抗結(jié)核藥)、農(nóng)業(yè)化學(xué)品等的中間體的化合物。

一種方法，該方法包括在中性或堿性條件下使環(huán)己二酮化合物和胺化合物進(jìn)行反應(yīng)，該方法是已知用于生產(chǎn)1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的方法(專利文獻(xiàn)(PTL)1)。

由于這種方法需要用氧氣來氧化中間體以獲得所希望的產(chǎn)物，因此使空氣或氧氣通過反應(yīng)系統(tǒng)的操作是必需的。然而，使空氣或氧氣通過反應(yīng)系統(tǒng)的操作需要特殊的裝置，并且需要根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程來提供適量氧氣的復(fù)雜步驟。當(dāng)反應(yīng)系統(tǒng)中不存在氧氣時(shí)，反應(yīng)僅進(jìn)行到形成亞胺，并且因此無法有效地獲得所希望的產(chǎn)物。

此外，為了向反應(yīng)系統(tǒng)供應(yīng)氧氣，必須將氧氣溶解在溶劑中。因此，反應(yīng)需要一定量的溶劑。此外，為了補(bǔ)充主要由于曝氣蒸發(fā)而減少的溶劑，也需要適當(dāng)添加溶劑。因此，所使用的有機(jī)溶劑量必然變大，這對(duì)環(huán)境是不利的。此外，當(dāng)大規(guī)模進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，很難使反應(yīng)具有良好重復(fù)性。此外，由于反應(yīng)需要在有機(jī)溶劑和氧氣存在下進(jìn)行長時(shí)間加熱，因此還必須采取抗燃(anti-combustion)措施。

此外，由于作為反應(yīng)物使用的環(huán)己二酮化合物是通過添加高壓氫從相應(yīng)的芳香族化合物獲得的化合物，因此披露于PTL 1中的方法就供應(yīng)量和成本而言不是優(yōu)選的。所希望的具有富含電子的芳香族環(huán)的氨基苯酚化合物在氧化條件下極不穩(wěn)定。因此，即使條件被高度優(yōu)化，在氧氣氧化條件下的氧化反應(yīng)過度進(jìn)行，對(duì)副產(chǎn)物進(jìn)行純化是不可避免的，因此需要在復(fù)雜的副產(chǎn)物純化、防止副產(chǎn)物氧化的管理等方面進(jìn)行大量的工作。

因此，披露于PTL 1中的方法就成本、供應(yīng)量等方面而言存在未解決的問題，所以該方法不是工業(yè)上優(yōu)選的方法。

作為用于將氨基基團(tuán)引入到芳香族化合物中的方法，使用金屬催化劑等的反應(yīng)系統(tǒng)也是已知的。然而，因?yàn)槭褂媒饘俅呋瘎┰黾恿瞬襟E數(shù)和成本，這類方法在工業(yè)上不是優(yōu)選的。所有這些已知的方法都具有高生產(chǎn)成本，并且對(duì)于假定供應(yīng)給發(fā)展中國家的藥物組合物(例如抗結(jié)核藥)，需要更便宜的生產(chǎn)方法。

專利文獻(xiàn)(PTL)2披露了用于通過使二元酚與特定的仲胺進(jìn)行反應(yīng)來生產(chǎn)特定的N,N-二烷基氨基苯酚的方法。然而，這種方法不產(chǎn)生1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。此外，為了防止由于反應(yīng)系統(tǒng)的堿度增加引起的反應(yīng)效率降低，這種方法需要使用的仲胺的量多于使用的二元酚的量。

引用列表

專利文獻(xiàn)

PTL 1：WO 2005/092832

PTL 2：JPH 05-85994 A

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明提供了一種以工業(yè)上有利的方式來生產(chǎn)1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽的方法。

問題的解決方案

諸位發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果，諸位發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述問題可以通過加熱氫醌和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的混合物來解決。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。

例如，本發(fā)明包括以下描述于項(xiàng)目1至11中的生產(chǎn)方法。