[發明專利]包含雷迪帕韋和索非布韋的藥物組合物

在審

• 申請號: 201680017967.8
• 申請日: 2016-02-10
• 公開（公告）號: CN107427495A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: F·X·施瓦茨;G·安克爾;N·馬丁
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K31/7072;A61K9/14;A61K9/20;A61P31/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 張建,黃革生

本發明涉及包含雷迪帕韋(Ledipasvir)和索非布韋(Sofosbuvir)的藥物組合物以及制備這類藥物組合物的方法。此外，本發明涉及包含雷迪帕韋和索非布韋的藥物組合物在治療丙型肝炎中的用途。

式(I)的雷迪帕韋

其IUPAC名稱為N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9，9-二氟-7-[2-[(1S，2S，4R)-3-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；

和式(II)的索非布韋

其IUPAC名稱為(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸異丙酯；其為抑制丙型肝炎病毒用于復制其RNA的RNA聚合酶的藥物。

WO2014/120981描述了藥物組合物，其包含基本上無定形形式的雷迪帕韋和基本上為晶體形式的索非布韋。然而，使用這兩種不同形式的活性化合物(即無定形和晶體)可影響它們的溶出特性并因此影響其生物利用度。特別地，WO2014/120981指出，“此外，根據常規的學識，不建議用晶體藥物共同配制無定形藥物，因為晶體可以用作晶種以誘導無定形劑的結晶，導致無定形藥物的不穩定性”。WO2014/120981的藥物組合物包含將獨立制備的雷迪帕韋固體分散體與晶體索非布韋混合。因此，必須首先制備雷迪帕韋的固體分散體，然后將其與晶體索非布韋混合以制備單層或雙層片劑。因此，這需要獨立制備雷迪帕韋的固體分散體，這為該方法增加了至少一個額外的步驟。

因此，需要提供包含式(I)化合物(即雷迪帕韋)和式(II)化合物(即索非布韋)的新型藥物組合物，其顯示出良好的生物利用度，從而增加兩種活性成分的協同作用并且可以以有效的方式進行工業上的生產，即該生產是成本有效的，并且不涉及使用大量有機溶劑或危險試劑。因此，基于本發明的問題在于提供包含式(I)化合物和式(II)化合物的新型藥物組合物以及提供用于提供所述新型組合物的新型和有效的方法。

令人驚奇地發現，包含如本發明所述的式(I)化合物和式(II)化合物的這類組合物滿足這些要求，并且可以以高效和有效的方式制備所述組合物。

特別地，令人驚奇地發現，包含式(I)化合物和式(II)化合物的本發明的組合物滿足上述要求，其中這兩種化合物是無定形形式的，并且可以以高效和有效的方式制備它們，盡管如WO2014/120981中所述，“...預期無定形藥物是不穩定的并且具有非線性溶解度和暴露特性”。

1.包含式(I)化合物和式(II)化合物的藥物組合物

本發明涉及包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物，

其中式(I)化合物和式(II)化合物可以是晶體或無定形形式，并且其中當式(I)化合物是無定形的并且式(II)化合物是晶體時，式(II)是晶型VII，即，當在15-25℃的溫度下使用具有0.15419nm波長的Cu-Kα_1，2射線測定時，其具有在2.0-7.8°范圍內不含在2-θ角度處的反射的X-射線粉末衍射圖案，和/或當在15-25℃的溫度下使用具有0.15419nm波長的Cu-Kα_1，2射線測定時，其具有在包含在(8.1±0.2)°、(10.4±0.2)°、(12.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(19.4±0.2)°的2-θ角度處的反射的X-射線粉末衍射圖案。

在本發明的上下文中，術語“無定形”是指其中材料在分子水平上缺乏長程有序并且根據溫度的不同可以表現出固體或液體的物理性質的狀態。典型地，這類材料不能給出特征性X-射線衍射圖案，并且在顯示固體的性質的同時更從形式上被描述為液體。在加熱時，發生從固體到液體性質的變化，其特征在于狀態的改變，典型地為二級(玻璃化轉變)。

在本發明的上下文中，術語“晶體”是指固相，其中材料在分子水平上具有規則有序的內部結構并給出具有確定峰的特征性X-射線衍射圖案。當充分加熱時，這類材料也將表現出液體的性質，但是從固體到液體的變化的特征在于相變，典型地是一級(熔點)。