[發明專利]一種含有二胺衍生物或其鹽的固體藥物組合物

有效

• 申請號: 201680013039.4
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN107405342B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 郭辰寧;潘凱;劉凱
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K47/38
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

一種含有二胺衍生物或其鹽的固體藥物組合物。所述固體藥物組合物含有下式(I)所示的N¹?(5?氯吡啶?2?基)?N²?[(1S,2R,4S)?4?(N,N?二甲基氨甲酰基)]?2?[(5?甲基?4,5,6,7?四氫?1,3?噻唑并[5,4?c]?吡啶?2?甲酰胺基)環己基]乙二酰胺或其藥理學上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，和兩種或兩種以上的纖維素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纖維素衍生物。本發明的固體藥物組合物具有在寬的pH范圍內溶出迅速、穩定性良好的特點。

技術領域

發明涉及一種溶出特性改善的固體藥物組合物，其含有對活化的凝血因子顯示抑制作用和可用作血栓性疾病的預防和/或治療藥物的化合物。

背景技術

依度沙班，化學名N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氫-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環己基]乙二酰胺結構如下圖所示：

依度沙班為凝血因子X(FXa)阻滯劑，對活化的凝血因子FXa顯示有效的抑制作用，可用來預防和/或治療血栓。

依度沙班是一種堿性化合物，其在酸性水溶液中表現良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的緩沖液)中溶解度下降。依度沙班在中性條件的介質中溶出度差還可能影響藥物在腸道內的吸收，進而會導致生物利用度降低，不利于臨床治療。

專利CN102791271B公開了一種含有依度沙班顆粒的制備方法，進一步包含包衣步驟。該方法采用流化床制粒，通過嚴格控制制粒過程中顆粒間的最大含水量小于10％，最終可制備出在中性條件下溶出良好的依度沙班片。但是該專利的制備方法對制粒設備及制備過程的參數要求非常苛刻。不利于生產規模的擴大和生產過程的控制。

專利WO2008/129846公開了用一種或兩種或多種選自纖維素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣劑對片劑進行包衣，可以改善依度沙班片在中性區域溶出度的方法。但是，該方法對片劑包衣增重在5％或以上，遠遠超出了一般包衣片包衣增重2～3％的范圍，在生產中勢必會導致包衣時間大大增加，增大能源消耗。同時，5％的包衣增重也不利于包衣過程的參數控制。因此，該專利的公開的方法不利于生產規模的擴大和生產過程的控制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種在不同pH范圍內均可迅速溶出的固體藥物組合物，并且該固體藥物組合物的制備工藝簡單，適應不同的制備工藝，參數易于控制，更適合工藝化大生產。

本發明提供了一種固體藥物組合物，含有下式(I)表示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氫-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環己基]乙二酰胺：

或其藥理學上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，和兩種或兩種以上的纖維素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纖維素衍生物。

本發明提供的固體藥物組合物中活性成分是依度沙班溶劑合物(包括水合物)或者藥學上可接受的鹽或者鹽的溶劑合物(包括水合物)。藥學上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和扁桃酸鹽。在上述依度沙班的鹽的種類中，優選對甲苯磺酸鹽，特別優選對甲苯磺酸鹽的一水合物。