[發(fā)明專利]一種含有二胺衍生物或其鹽的固體藥物組合物有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201680013039.4 | 申請日： | 2016-12-16 |
| 公開（公告）號： | CN107405342B | 公開（公告）日： | 2021-05-14 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 郭辰寧;潘凱;劉凱 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/444 | 分類號： | A61K31/444;A61K47/38 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 含有 衍生物 固體 藥物 組合 | ||
一種含有二胺衍生物或其鹽的固體藥物組合物。所述固體藥物組合物含有下式(I)所示的N1?(5?氯吡啶?2?基)?N2?[(1S,2R,4S)?4?(N,N?二甲基氨甲酰基)]?2?[(5?甲基?4,5,6,7?四氫?1,3?噻唑并[5,4?c]?吡啶?2?甲酰胺基)環(huán)己基]乙二酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，和兩種或兩種以上的纖維素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纖維素衍生物。本發(fā)明的固體藥物組合物具有在寬的pH范圍內(nèi)溶出迅速、穩(wěn)定性良好的特點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
發(fā)明涉及一種溶出特性改善的固體藥物組合物，其含有對活化的凝血因子顯示抑制作用和可用作血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥物的化合物。
背景技術(shù)
依度沙班，化學(xué)名N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氫-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環(huán)己基]乙二酰胺結(jié)構(gòu)如下圖所示：
依度沙班為凝血因子X(FXa)阻滯劑，對活化的凝血因子FXa顯示有效的抑制作用，可用來預(yù)防和/或治療血栓。
依度沙班是一種堿性化合物，其在酸性水溶液中表現(xiàn)良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的緩沖液)中溶解度下降。依度沙班在中性條件的介質(zhì)中溶出度差還可能影響藥物在腸道內(nèi)的吸收，進(jìn)而會導(dǎo)致生物利用度降低，不利于臨床治療。
專利CN102791271B公開了一種含有依度沙班顆粒的制備方法，進(jìn)一步包含包衣步驟。該方法采用流化床制粒，通過嚴(yán)格控制制粒過程中顆粒間的最大含水量小于10％，最終可制備出在中性條件下溶出良好的依度沙班片。但是該專利的制備方法對制粒設(shè)備及制備過程的參數(shù)要求非常苛刻。不利于生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大和生產(chǎn)過程的控制。
專利WO2008/129846公開了用一種或兩種或多種選自纖維素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣劑對片劑進(jìn)行包衣，可以改善依度沙班片在中性區(qū)域溶出度的方法。但是，該方法對片劑包衣增重在5％或以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了一般包衣片包衣增重2～3％的范圍，在生產(chǎn)中勢必會導(dǎo)致包衣時(shí)間大大增加，增大能源消耗。同時(shí)，5％的包衣增重也不利于包衣過程的參數(shù)控制。因此，該專利的公開的方法不利于生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大和生產(chǎn)過程的控制。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種在不同pH范圍內(nèi)均可迅速溶出的固體藥物組合物，并且該固體藥物組合物的制備工藝簡單，適應(yīng)不同的制備工藝，參數(shù)易于控制，更適合工藝化大生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種固體藥物組合物，含有下式(I)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氫-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環(huán)己基]乙二酰胺：
或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，和兩種或兩種以上的纖維素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纖維素衍生物。
本發(fā)明提供的固體藥物組合物中活性成分是依度沙班溶劑合物(包括水合物)或者藥學(xué)上可接受的鹽或者鹽的溶劑合物(包括水合物)。藥學(xué)上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和扁桃酸鹽。在上述依度沙班的鹽的種類中，優(yōu)選對甲苯磺酸鹽，特別優(yōu)選對甲苯磺酸鹽的一水合物。
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